El transporte axonal , también llamado transporte axoplásmico o flujo axoplásmico , es un proceso celular responsable del movimiento de mitocondrias , lípidos , vesículas sinápticas , proteínas y otros orgánulos hacia y desde el cuerpo celular de una neurona , a través del citoplasma de su axón llamado axoplasma . [1] Dado que algunos axones tienen un largo del orden de metros, las neuronas no pueden depender de la difusión para llevar productos del núcleo y los orgánulos a los extremos de sus axones. El transporte axonal también es responsable de mover moléculas destinadas a la degradación desde el axón de regreso al cuerpo celular, donde son descompuestas por lisosomas . [2]
El movimiento hacia el cuerpo celular se denomina transporte retrógrado y el movimiento hacia la sinapsis se denomina transporte anterógrado . [3] [4]
La gran mayoría de las proteínas axónicas se sintetizan en el cuerpo celular neuronal y se transportan a lo largo de los axones. Se ha demostrado cierta traducción de ARNm dentro de los axones. [5] [6] El transporte axonal ocurre a lo largo de la vida de una neurona y es esencial para su crecimiento y supervivencia. Los microtúbulos (hechos de tubulina ) recorren la longitud del axón y proporcionan las principales "pistas" del citoesqueleto para el transporte. La kinesina y la dineína son proteínas motoras que mueven cargas en las direcciones anterógrada (hacia adelante desde el soma hasta la punta del axón) y retrógrada (hacia atrás hasta el soma (cuerpo celular), respectivamente. Las proteínas motoras se unen y transportan varias cargas diferentes, incluidas las mitocondrias , los polímeros del citoesqueleto , los autofagosomas y las vesículas sinápticas que contienen neurotransmisores .
El transporte axonal puede ser rápido o lento, y anterógrado (lejos del cuerpo celular) o retrógrado (transporta materiales desde el axón al cuerpo celular).
Las cargas vesiculares se mueven relativamente rápido (50–400 mm/día), mientras que el transporte de proteínas solubles (citosólicas) y citoesqueléticas lleva mucho más tiempo (se mueven a menos de 8 mm/día). [7] El mecanismo básico del transporte axonal rápido se conoce desde hace décadas, pero el mecanismo del transporte axonal lento recién ahora se está aclarando, como resultado de técnicas de imagen avanzadas . [8] Las técnicas de etiquetado fluorescente (por ejemplo, microscopía de fluorescencia ) han permitido la visualización directa del transporte en neuronas vivas.
Estudios recientes han revelado que el movimiento de cargas "lentas" del citoesqueleto es en realidad rápido, pero a diferencia de las cargas rápidas, se detienen con frecuencia, lo que hace que la velocidad de tránsito general sea mucho más lenta. El mecanismo se conoce como el modelo de "parada y marcha" de transporte axonal lento, y ha sido ampliamente validado para el transporte del neurofilamento de proteína citoesquelética. [9] El movimiento de cargas solubles (citosólicas) es más complejo, pero parece tener una base similar donde las proteínas solubles se organizan en complejos multiproteicos que luego se transportan mediante interacciones transitorias con cargas que se mueven más rápidamente que se mueven en un transporte axonal rápido. [10] [11] [12] Una analogía es la diferencia en las velocidades de transporte entre los trenes subterráneos locales y expresos. Aunque ambos tipos de tren viajan a velocidades similares entre estaciones, el tren local tarda mucho más en llegar al final de la línea porque se detiene en cada estación, mientras que el expreso solo hace unas pocas paradas en el camino.
El transporte anterógrado (también llamado "ortógrado") es el movimiento de moléculas/orgánulos hacia afuera, desde el cuerpo celular (también llamado soma ) hasta la sinapsis o membrana celular .
El movimiento anterógrado de cargas individuales (en vesículas de transporte ) de componentes rápidos y lentos a lo largo del microtúbulo [4] está mediado por kinesinas . [2] Varias kinesinas han sido implicadas en el transporte lento, [8] aunque el mecanismo para generar las "pausas" en el tránsito de cargas de componentes lentos aún es desconocido.
Hay dos clases de transporte anterógrado lento: el componente lento a (SCa), que transporta principalmente microtúbulos y neurofilamentos a una velocidad de 0,1-1 milímetros por día, y el componente lento b (SCb), que transporta más de 200 proteínas diversas y actina a una velocidad de hasta 6 milímetros por día. [8] El componente lento b, que también transporta actina, se transporta a una velocidad de 2-3 milímetros por día en los axones de las células de la retina.
Durante la reactivación de la latencia, el virus del herpes simple (VHS) entra en su ciclo lítico y utiliza mecanismos de transporte anterógrado para migrar desde las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal hasta la piel o la mucosa que posteriormente afecta. [13]
Se ha identificado un receptor de carga para los motores de transporte anterógrado, las kinesinas, como la proteína precursora amiloide (APP), la proteína madre que produce las placas seniles que se encuentran en la enfermedad de Alzheimer. [14] Un péptido de 15 aminoácidos en el extremo carboxilo citoplasmático de la APP se une con alta afinidad a la kinesina-1 convencional y media el transporte de carga exógena en el axón gigante del calamar. [15]
El manganeso, un agente de contraste para la resonancia magnética ponderada en T1 , viaja por transporte anterógrado después de la inyección estereotáxica en el cerebro de animales experimentales y, por lo tanto, revela circuitos mediante imágenes de resonancia magnética de cerebro completo en animales vivos, como lo iniciaron Robia Pautler, Elaine Bearer y Russ Jacobs. Los estudios en ratones deficientes en la cadena ligera 1 de kinesina revelaron que el Mn 2+ viaja por transporte basado en kinesina en el nervio óptico y en el cerebro. El transporte tanto en las proyecciones hipocampales como en el nervio óptico también depende de la APP. [16] El transporte desde el hipocampo hasta el prosencéfalo disminuye con el envejecimiento y el destino se altera por la presencia de placas de la enfermedad de Alzheimer. [17]
El transporte retrógrado transporta moléculas/orgánulos desde los extremos del axón hacia el cuerpo celular . El transporte axonal retrógrado está mediado por la dineína citoplasmática y se utiliza, por ejemplo, para enviar mensajes químicos y productos de endocitosis dirigidos a los endolisosomas desde el axón de vuelta a la célula. [2] Operando a velocidades medias in vivo de aproximadamente 2 μm/s, [18] [19] el transporte retrógrado rápido puede cubrir entre 10 y 20 centímetros por día. [2]
El transporte retrógrado rápido devuelve las vesículas sinápticas usadas y otros materiales al soma e informa al soma de las condiciones en las terminales del axón. El transporte retrógrado lleva señales de supervivencia desde la sinapsis de regreso al cuerpo celular, como el TRK, el receptor del factor de crecimiento nervioso. [20] Algunos patógenos explotan este proceso para invadir el sistema nervioso. Entran por las puntas distales de un axón y viajan al soma por transporte retrógrado. Algunos ejemplos incluyen la toxina del tétanos y los virus del herpes simple, la rabia y la polio. En tales infecciones, el retraso entre la infección y la aparición de los síntomas corresponde al tiempo que necesitan los patógenos para llegar a los somas. [21] El virus del herpes simple viaja en ambos sentidos en los axones dependiendo de su ciclo de vida, y el transporte retrógrado domina la polaridad de las cápsides entrantes. [22]
Siempre que el transporte axonal se inhibe o se interrumpe, la fisiología normal se convierte en patofisiología y puede resultar en una acumulación de axoplasma, llamada esferoide axonal . Debido a que el transporte axonal se puede alterar de múltiples maneras, los esferoides axónicos se pueden ver en muchas clases diferentes de enfermedades, incluidas las enfermedades genéticas, traumáticas, isquémicas, infecciosas, tóxicas, degenerativas y específicas de la sustancia blanca llamadas leucoencefalopatías . Varias enfermedades neurodegenerativas raras están relacionadas con mutaciones genéticas en las proteínas motoras, kinesina y dineína , y en esos casos, es probable que el transporte axonal sea un actor clave en la mediación de la patología. [23] [24] El transporte axonal disfuncional también está relacionado con formas esporádicas (comunes) de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson . [8] Esto se debe principalmente a numerosas observaciones de que invariablemente se observan grandes acumulaciones axónicas en las neuronas afectadas y que los genes que se sabe que desempeñan un papel en las formas familiares de estas enfermedades también tienen presuntas funciones en el transporte axonal normal. Sin embargo, hay poca evidencia directa de la participación del transporte axonal en estas últimas enfermedades, y otros mecanismos (como la sinaptotoxicidad directa) pueden ser más relevantes.
La detención del flujo axoplásmico en el borde de las áreas isquémicas en las retinopatías vasculares conduce a una hinchazón de las fibras nerviosas, que dan lugar a exudados blandos o placas algodonosas.
Dado que el axón depende del transporte axoplásmico para las proteínas y los materiales vitales, una lesión, como una lesión axonal difusa , que interrumpe el transporte, hará que el axón distal se degenere en un proceso llamado degeneración walleriana . Los medicamentos contra el cáncer que interfieren con el crecimiento canceroso alterando los microtúbulos (que son necesarios para la división celular ) dañan los nervios porque los microtúbulos son necesarios para el transporte axonal.
El virus de la rabia llega al sistema nervioso central por flujo axoplásmico retrógrado. [25] La neurotoxina del tétanos se internaliza en la unión neuromuscular mediante la unión a las proteínas nidógenas y se transporta retrógradamente hacia el soma en endosomas de señalización. [26] Los virus neurotrópicos, como los herpesvirus, viajan dentro de los axones utilizando maquinaria de transporte celular, como se ha demostrado en el trabajo del grupo de Elaine Bearer. [27] [28] También se sospecha que otros agentes infecciosos utilizan el transporte axonal. [29] Ahora se piensa que estas infecciones contribuyen a la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurológicos neurodegenerativos. [30] [31]