Los transportadores de monoaminas ( MAT ) son proteínas que funcionan como transportadores integrales de la membrana plasmática para regular las concentraciones de neurotransmisores monoaminas extracelulares . Las tres clases principales son los transportadores de serotonina (SERT), los transportadores de dopamina (DAT) y los transportadores de norepinefrina (NET) y son responsables de la recaptación de sus aminas neurotransmisoras asociadas ( serotonina , dopamina y norepinefrina ). Las MAT están ubicadas justo fuera de la hendidura sináptica (perisináptica), transportando el exceso de transmisor de monoaminas desde la hendidura sináptica de regreso al citoplasma de la neurona presináptica. [1] La regulación de MAT generalmente ocurre a través de la fosforilación de proteínas y la modificación postraduccional . [2] Debido a su importancia en la señalización neuronal, las MAT se asocian comúnmente con medicamentos utilizados para tratar trastornos mentales , así como con drogas recreativas . Los compuestos dirigidos a los MAT van desde medicamentos como la amplia variedad de antidepresivos tricíclicos , inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como la fluoxetina (Prozac) hasta medicamentos estimulantes como el metilfenidato (Ritalin) y la anfetamina en sus múltiples formas (Adderall, Dexedrine) y derivados de la metanfetamina (Desoxyn ) y lisdexanfetamina (Vyvanse). Además, drogas como la MDMA [3] ("éxtasis", "molly") y alcaloides naturales como la cocaína ejercen sus efectos en parte mediante su interacción con las MAT, al impedir que los transportadores absorban la dopamina, la serotonina y otros neurotransmisores de la sinapsis. [1] [4]
Hay varios transportadores de monoaminas diferentes ubicados a lo largo de la membrana plasmática , cada uno de los cuales pertenece a la familia de transportadores de membrana neuronal específicos de sustrato dependientes de Na + /Cl− . [2]
DAT es responsable de la recaptación de dopamina extracelular (DA) dependiente de Na + /Cl − . [2] Los DAT se pueden encontrar en el sistema nervioso central (SNC), donde se localizan en la sustancia negra y el área tegmental ventral (VTA). Los DAT también se encuentran en el sistema nervioso periférico ( SNP ), donde se localizan en el estómago, el páncreas y los linfocitos . [2] Se han relacionado varias quinasas con la regulación de DAT, incluidas PKA , PKC , PI-3K , ERK1 , ERK2 , Akt , CaMKII , CDK5 y MAPK . [2]
NET es responsable de la recaptación de noradrenalina extracelular (NE) dependiente de Na + /Cl − . [2] NET también puede recaptar DA extracelular. Dentro del SNC, NET se localiza en las dendritas y los axones que se encuentran tanto en el hipocampo como en la corteza. Periféricamente, los NET se pueden encontrar en las neuronas periféricas simpáticas, la médula suprarrenal , el pulmón, la placenta y los conductos deferentes . [1] [2] La regulación de NET se ha relacionado con MAPK , insulina , PKC y angiotensina II . [2]
SERT es responsable de la recaptación de serotonina extracelular (5-HT) en un proceso dependiente de Na + / Cl- . [2] En el SNC, SERT se encuentra localizado en la corteza cerebral , las regiones CA1 y CA3 del hipocampo, así como en los núcleos del rafe mediano y dorsal . En el SNP, SERT se localiza en el tracto intestinal, las glándulas suprarrenales , la placenta, los pulmones y las plaquetas. [1] [2] La expresión de SERT en plaquetas se utiliza como medio para readquirir 5-HT del entorno extracelular y luego se utiliza en la activación plaquetaria. La regulación de SERT se ha relacionado con el agotamiento agudo de Ca Na 2+ intracelular , la inhibición de la calmodulina , CaMKII, Src , p38 MAP quinasa , PKC y la activación de NOS / cGMP . [2]
Los transportadores de monoaminas son miembros del grupo de transportadores de membrana neuronal específicos de sustrato dependientes de Na + /Cl − que pertenecen a la familia de genes SLC6. [5] Las MAT son grandes proteínas de membrana integrales compuestas por 12 dominios transmembrana conectados por bucles intracelulares y extracelulares. Los extremos NH 2 y COOH de las proteínas MAT se encuentran dentro del citoplasma de las células presinápticas. Todos los MAT contienen sitios para la fosforilación de la proteína quinasa por la proteína quinasa dependiente de AMPc , la proteína quinasa C (PKC) y la proteína quinasa dependiente de Ca 2+ /calmodulina. [2] [1]
Las MAT son responsables de la absorción de monoaminas mediante la unión secuencial y el cotransporte de iones Na + y Cl- . El gradiente de concentración de iones generado por la ATPasa Na + /K + de la membrana plasmática proporciona la fuerza impulsora para la captación de monoaminas mediada por transportadores. [1] [6] En el caso de NET y SERT, un ion Na + y un ion Cl − se transportan al interior de la célula con un NE o 5-HT respectivamente. En el caso de DAT, se transportan dos iones Na + y uno Cl- junto con un DA. Cuando los gradientes iónicos se alteran (el K + extracelular aumenta o el Na + o Cl − extracelular disminuye), los transportadores pueden funcionar a la inversa, lo que resulta en una salida neta de sustratos e iones fuera de una neurona. [1]
Para volver a una conformación orientada hacia afuera, SERT requiere el transporte de K + intracelular . No hay pruebas de que los demás transportistas tengan tal requisito. [1]
La fosforilación juega un papel clave en la función MAT. Cuando SERT es fosforilado por la vía dependiente de PKC, se produce la internalización de SERT. La internalización de SERT reduce la absorción de 5-HT. [2] Se producen eventos de fosforilación similares en DAT y NET, lo que disminuye la capacidad de transporte de las células de los MA.
Se cree que los transportadores de monoaminas son factores en varias afecciones neurológicas debido a su papel en la recaptación de las monoaminas dopamina, noradrenalina y serotonina. Estas condiciones incluyen TDAH , depresión , abuso de drogas , enfermedad de Parkinson , esquizofrenia y síndrome de Tourette . La evidencia que respalda esta creencia incluye que los transportadores de monoaminas, DAT, NET y SERT, son sitios objetivo importantes para los fármacos terapéuticos utilizados en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo. Se utilizan varios medicamentos para tratar los síntomas de la enfermedad bloqueando los transportadores de monoaminas, lo que da como resultado un aumento de las monoaminas extracelulares. [7] Además, se ha demostrado que los niveles de transportadores de monoaminas están alterados en muchas de estas afecciones psiquiátricas y neurológicas. Finalmente, se ha propuesto que las variaciones polimórficas en los genes transportadores de monoaminas están asociadas con afecciones como el TDAH y la depresión. [1]
Se ha observado que la hiperactividad, la falta de atención y la impulsividad en el TDAH están relacionadas con la función y regulación anormal del DAT. La hipofunción dopaminérgica en la corteza frontal y los ganglios basales es una característica neurobiológica observada en el TDAH. [8] Los psicoestimulantes que inhiben potentemente la DAT, como el metilfenidato y la anfetamina , son eficaces en el tratamiento del TDAH. El metilfenidato (Ritalin) inhibe tanto DAT como NET, lo que resulta en un aumento de la dopamina extracelular y la norepinefrina que pueden unirse fácilmente a las células postsinápticas. "El metilfenidato actúa como inhibidor no selectivo de la recaptación de DAT ". [2] El metilfenidato no es un inhibidor de SERT. [8]
Se ha observado que la patología de la depresión implica la disfunción de los circuitos de neurotransmisores monoamina en el SNC, particularmente de la serotonina y la noradrenalina. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son los antidepresivos más utilizados e incluyen fluoxetina (Prozac), citalopram (Celexa) y fluvoxamina (Luvox). Estos fármacos inhiben la recaptación de serotonina desde el espacio extracelular hacia la terminal sináptica al inhibir selectivamente SERT. Recientemente se ha observado que la serotonina, la noradrenalina y la dopamina pueden estar implicadas en la depresión. Por lo tanto, fármacos como la venlafaxina y la paroxetina se están utilizando como antidepresivos eficaces que inhiben selectivamente tanto SERT como NET. [9] El antidepresivo tricíclico desipramina es un fármaco antidepresivo que es un inhibidor relativamente selectivo de la captación de NE. Los estudios de inhibición de NET se correlacionan con la actividad antidepresiva. [10]
La regulación de NET está relacionada con una transmisión alterada de dopamina y comportamientos similares a los de la esquizofrenia. La nisoxetina es un inhibidor de NET y revierte algunos comportamientos relacionados con la esquizofrenia. Las actividades NET regulan el equilibrio de NE y DA. Además, para el aclaramiento normal de DA es necesaria una DAT funcional, lo que sugiere que la disfunción de la DAT puede contribuir a la esquizofrenia. [2]
La DAT también es el objetivo de varios "bloqueadores de DAT", incluidas las anfetaminas y la cocaína . Estas sustancias químicas inhiben la acción de DAT y, en menor medida, de otros transportadores de monoaminas, pero sus efectos están mediados por mecanismos separados.
Los transportadores de monoaminas son objetivos establecidos para muchos agentes farmacológicos que afectan la función cerebral, incluidos los psicoestimulantes cocaína y anfetamina . La cocaína y la anfetamina emplean mecanismos diferentes que dan como resultado un aumento de monoaminas extracelulares al disminuir la recaptación. Los psicoestimulantes afectan principalmente a DAT, aunque hay cierta inhibición en SERT y NET. Grandes aumentos en la dopamina sináptica dan como resultado una mayor estimulación de las neuronas objetivo que se cree crean las sensaciones de la cocaína. [1]
Los efectos estimulantes y eufóricos de la cocaína se crean cuando la cocaína inhibe la recaptación de dopamina por parte de DAT, lo que resulta en un aumento de la dopamina extracelular. La dopamina puede entonces unirse más fácilmente a las neuronas, lo que sobreestimula las células. La cocaína es un inhibidor competitivo no selectivo de los transportadores de monoaminas y comparte un mecanismo similar con el del metilfenidato . La cocaína interactúa con DAT, SERT y NET, aunque los efectos conductuales y reforzantes de la cocaína dependen de su inhibición de DAT y del aumento de dopamina extracelular. [1]
Por el contrario, la anfetamina ingresa a la neurona presináptica directamente a través de la membrana neuronal o mediante transportadores de monoaminas, compitiendo por la recaptación con los neurotransmisores. Una vez dentro, se une a TAAR1 o ingresa a las vesículas sinápticas a través de VMAT2 . Cuando la anfetamina se une a TAAR1, reduce la tasa de activación del receptor postsináptico y desencadena la señalización de la proteína quinasa A y la proteína quinasa C , lo que resulta en la fosforilación del transportador. Los transportadores fosforilados operan entonces a la inversa o se retiran hacia la neurona presináptica y cesan el transporte. Cuando la anfetamina ingresa a las vesículas sinápticas a través de VMAT2, se liberan monoaminas en el citosol. [11] [12]
El campo de la investigación de los transportadores de monoaminas comenzó hace aproximadamente cinco décadas [ ¿ plazo? ] con la investigación de Julius Axelrod sobre NET. Axelrod finalmente recibió su Premio Nobel por esta investigación, que condujo al descubrimiento de DAT y SERT, así como de las consecuencias asociadas con las interacciones de antidepresivos y psicoestimulantes con las proteínas MAT. Desde los estudios iniciales de Axelrod, comprender las propiedades farmacológicas y funcionales de las proteínas MAT ha sido esencial en el descubrimiento del tratamiento terapéutico de muchos trastornos mentales. [1] Durante la década de 1990, diversas técnicas de clonación que utilizan MAT han dilucidado la estructura genética de estas proteínas. En 1991, Susan Amara y sus colegas determinaron la secuencia de aminoácidos de NET y descubrieron sus similitudes de codificación relativamente altas con la del transportador GABA . [1]
Se están realizando investigaciones actuales para comprender cómo funcionan y se regulan las MAT mediante el análisis de dominios estructurales y funcionales recientemente descubiertos de estas proteínas. [1] [13] Durante la última década, la disponibilidad de alteración dirigida de genes transportadores de monoaminas en modelos animales, así como enfoques de imágenes in vivo, han mostrado avances en estudios asociados con trastornos psiquiátricos y del movimiento. [1] Las investigaciones en curso intentan aclarar en qué medida las cascadas de quinasas, las proteínas que interactúan con los transportadores y la fosforilación contribuyen a la regulación de MAT. [2]
A continuación se muestran ejemplos de fármacos que actúan directamente inhibiendo dos o más MAT simultáneamente. Los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina ( IRSN ) actúan bloqueando tanto los SERT como los NET. Los inhibidores triples de la recaptación ( TRI ) actúan bloqueando los DAT, NET y SERT simultáneamente. La mayoría de los fármacos antidepresivos modernos funcionan según el principio de bloquear los transportadores de recaptación. Los ISRS como la fluoxetina (Prozac) y los IRSN como la venlafaxina son los principales tipos de medicamentos que se administran en el tratamiento de primera línea para la depresión y la ansiedad.
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Medios relacionados con los transportadores de monoaminas en Wikimedia Commons