stringtranslate.com

Transportador de monoamina

Transportador de dopamina (DAT-6)

Los transportadores de monoamina ( MAT ) son proteínas que funcionan como transportadores integrales de la membrana plasmática para regular las concentraciones de neurotransmisores monoamínicos extracelulares . Las tres clases principales son los transportadores de serotonina (SERT), los transportadores de dopamina (DAT) y los transportadores de noradrenalina (NET) y son responsables de la recaptación de sus neurotransmisores de amina asociados ( serotonina , dopamina y noradrenalina ). Los MAT se encuentran justo fuera de la hendidura sináptica (perisinápticamente) y transportan el exceso de transmisores de monoamina desde la hendidura sináptica de regreso al citoplasma de la neurona presináptica. [1] La regulación de los MAT generalmente ocurre a través de la fosforilación de proteínas y la modificación postraduccional . [2] Debido a su importancia en la señalización neuronal, los MAT se asocian comúnmente con medicamentos utilizados para tratar trastornos mentales , así como con drogas recreativas . Los compuestos que actúan sobre los MAT van desde medicamentos como la amplia variedad de antidepresivos tricíclicos , inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como la fluoxetina (Prozac) hasta medicamentos estimulantes como el metilfenidato (Ritalin) y la anfetamina en sus diversas formas (Adderall, Dexedrine) y derivados de la metanfetamina (Desoxyn) y la lisdexanfetamina (Vyvanse). Además, drogas como el MDMA [3] ("éxtasis", "molly") y alcaloides naturales como la cocaína ejercen sus efectos en parte por su interacción con los MAT, al bloquear los transportadores para que no absorban dopamina, serotonina y otros neurotransmisores de la sinapsis. [1] [4]

Tipos

Hay varios transportadores de monoamina diferentes ubicados a lo largo de la membrana plasmática , cada uno de los cuales pertenece a la familia de transportadores de membrana neuronal específicos del sustrato dependientes de Na + /Cl . [2]

Función

Transportador de dopamina (DAT)

La DAT es responsable de la recaptación de dopamina extracelular (DA) dependiente de Na + /Cl− . [ 2] Las DAT se pueden encontrar en el sistema nervioso central (SNC), donde se localizan en la sustancia negra y el área tegmental ventral (ATV). Las DAT también se encuentran en el sistema nervioso periférico ( SNP ), donde se localizan en el estómago, el páncreas y los linfocitos . [2] Se han relacionado varias quinasas con la regulación de la DAT, entre ellas PKA , PKC , PI-3K , ERK1 , ERK2 , Akt , CaMKII , CDK5 y MAPK . [2]

Transportador de noradrenalina (NET)

La NET es responsable de la recaptación de noradrenalina (NE) extracelular dependiente de Na + /Cl− . [2] La NET también puede recaptar DA extracelular. Dentro del SNC, la NET se localiza en las dendritas y axones que se encuentran tanto en el hipocampo como en la corteza. En la periferia, la NET se puede encontrar en las neuronas periféricas simpáticas, la médula suprarrenal , el pulmón, la placenta y el conducto deferente . [1] [2] La regulación de la NET se ha relacionado con las MAPK , la insulina , la PKC y la angiotensina II . [2]

Transportador de serotonina (SERT)

La SERT es responsable de la recaptación de serotonina extracelular (5-HT) en un proceso dependiente de Na + /Cl− . [2] En el SNC, la SERT se encuentra localizada en la corteza cerebral , las regiones CA1 y CA3 del hipocampo, así como en los núcleos del rafe medio y dorsal . En el SNP, la SERT se localiza en el tracto intestinal, las glándulas suprarrenales , la placenta, los pulmones y las plaquetas. [1] [2] La expresión de SERT en las plaquetas se utiliza como un medio para readquirir 5-HT del entorno extracelular y luego se utiliza en la activación plaquetaria. La regulación de la SERT se ha relacionado con el agotamiento agudo de Ca Na2 + intracelular , la inhibición de la calmodulina , CaMKII, Src , p38 MAP quinasa , PKC y la activación de NOS / cGMP . [2]

Estructura y mecanismo

Estructura cristalina del transportador de dopamina. Las regiones extracelular, transmembrana e intracelular se muestran en turquesa, azul y rosa, respectivamente. Basado en la estructura de Penmansta et al. (Nature, 2013)

Los transportadores de monoamina son miembros del grupo de transportadores de membrana neuronales específicos de sustrato dependientes de Na + /Cl− que pertenecen a la familia de genes SLC6. [5] Los MAT son proteínas de membrana integrales grandes compuestas por 12 dominios transmembrana conectados por bucles intracelulares y extracelulares. Los extremos NH2 y COOH de las proteínas MAT se encuentran dentro del citoplasma de las células presinápticas. Todos los MAT contienen sitios para la fosforilación de la proteína quinasa por la proteína quinasa dependiente de AMPc , la proteína quinasa C (PKC) y la proteína quinasa dependiente de Ca2 + /calmodulina. [2] [1]

Las MAT son responsables de la captación de monoaminas mediante la unión secuencial y el cotransporte de iones Na + y Cl− . El gradiente de concentración de iones generado por la ATPasa Na + /K + de la membrana plasmática proporciona la fuerza impulsora para la captación de monoaminas mediada por transportadores. [1] [6] En el caso de NET y SERT, un ion Na + y un ion Cl− se transportan a la célula con una NE o 5-HT respectivamente. En el caso de DAT, dos iones Na + y un ion Cl− se transportan junto con una DA. Cuando se alteran los gradientes iónicos (el K + extracelular aumenta o el Na + o Cl− extracelular disminuye), los transportadores pueden funcionar a la inversa, lo que da como resultado un eflujo neto de sustratos e iones fuera de una neurona. [1]

Para volver a una conformación orientada hacia el exterior, SERT requiere el transporte de K + intracelular . No hay evidencia de que los otros transportadores tengan tal requisito. [1]

La fosforilación desempeña un papel fundamental en la función de MAT. Cuando SERT es fosforilado por la vía dependiente de PKC, se produce la internalización de SERT. La internalización de SERT reduce la captación de 5-HT. [2] Se producen eventos de fosforilación similares en DAT y NET, lo que disminuye la capacidad de transporte de MA por parte de las células.

Trastornos asociados y tratamientos

Se cree que los transportadores de monoaminas son factores en varias enfermedades neurológicas debido a su papel en la recaptación de las monoaminas dopamina, noradrenalina y serotonina. Estas enfermedades incluyen TDAH , depresión , abuso de drogas , enfermedad de Parkinson , esquizofrenia y síndrome de Tourette . La evidencia que respalda esta creencia incluye que los transportadores de monoaminas, DAT, NET y SERT, son sitios objetivo importantes para los medicamentos terapéuticos utilizados en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo. Varios medicamentos se utilizan para tratar los síntomas de la enfermedad al bloquear los transportadores de monoaminas, lo que resulta en un aumento de las monoaminas extracelulares. [7] Además, se ha demostrado que los niveles de transportadores de monoaminas se alteran en muchas de estas enfermedades psiquiátricas y neurológicas. Finalmente, se ha propuesto que las variaciones polimórficas en los genes transportadores de monoaminas están asociadas con enfermedades como el TDAH y la depresión. [1]

Trastorno por déficit de atención e hiperactividad

Se ha observado que la hiperactividad, la falta de atención y la impulsividad en el TDAH están relacionadas con la función y regulación anormales de la DAT. La hipofunción dopaminérgica en la corteza frontal y los ganglios basales es una característica neurobiológica observada en el TDAH. [8] Los psicoestimulantes que inhiben potentemente la DAT, como el metilfenidato y la anfetamina , son eficaces en el tratamiento del TDAH. El metilfenidato (Ritalin) inhibe tanto la DAT como la NET, lo que da como resultado un aumento de la dopamina y la noradrenalina extracelulares que pueden unirse fácilmente a las células postsinápticas. El metilfenidato se dirige a la DAT como un inhibidor no selectivo de la recaptación . [2] El metilfenidato no es un inhibidor de SERT. [8]

Depresión

Se ha observado que la patología de la depresión implica la disfunción de los circuitos de neurotransmisores monoamínicos en el SNC, en particular de la serotonina y la noradrenalina. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son los antidepresivos más utilizados e incluyen fluoxetina (Prozac), citalopram (Celexa) y fluvoxamina (Luvox). Estos fármacos inhiben la recaptación de serotonina desde el espacio extracelular hacia la terminal sináptica inhibiendo selectivamente la SERT. Recientemente se ha observado que la serotonina, la noradrenalina y la dopamina pueden estar implicadas en la depresión. Por lo tanto, se están utilizando fármacos como la venlafaxina y la paroxetina como antidepresivos eficaces que inhiben selectivamente tanto la SERT como la NET. [9] El antidepresivo tricíclico desipramina es un fármaco antidepresivo que es un inhibidor relativamente selectivo de la captación de NE. Los estudios de inhibición de la NET se correlacionan con la actividad antidepresiva. [10]

Esquizofrenia

La regulación de la NET está relacionada con la alteración de la transmisión de dopamina y con conductas similares a la esquizofrenia. La nisoxetina es un inhibidor de la NET y revierte algunas conductas asociadas a la esquizofrenia. Las actividades de la NET regulan la NE y el equilibrio de la DA. Además, para la eliminación normal de la DA es necesario un DAT funcional, lo que sugiere que la disfunción del DAT puede contribuir a la esquizofrenia. [2]

Psicoestimulantes

La DAT también es el objetivo de varios "bloqueadores de la DAT", entre ellos la anfetamina y la cocaína . Estas sustancias químicas inhiben la acción de la DAT y, en menor medida, de los demás transportadores de monoaminas, pero sus efectos están mediados por mecanismos separados.

Los transportadores de monoamina son objetivos establecidos para muchos agentes farmacológicos que afectan la función cerebral, incluidos los psicoestimulantes cocaína y anfetamina . La cocaína y la anfetamina emplean diferentes mecanismos que resultan en un aumento de las monoaminas extracelulares al disminuir la recaptación. Los psicoestimulantes afectan principalmente a DAT, aunque hay cierta inhibición en SERT y NET. Un gran aumento de dopamina sináptica resulta en una mayor estimulación de las neuronas objetivo que se cree que crean las sensaciones de la cocaína. [1]

Cocaína

Los efectos estimulantes y eufóricos de la cocaína se crean cuando la cocaína inhibe la recaptación de dopamina por parte de la DAT, lo que produce un aumento de la dopamina extracelular. La dopamina puede entonces unirse más fácilmente a las neuronas, lo que sobreestimula las células. La cocaína es un inhibidor no selectivo y competitivo de los transportadores de monoaminas, que comparte un mecanismo similar al del metilfenidato . La cocaína interactúa con la DAT, la SERT y la NET, aunque los efectos conductuales y de refuerzo de la cocaína dependen de su inhibición de la DAT y del aumento de la dopamina extracelular. [1]

Anfetamina

Por el contrario, la anfetamina entra en la neurona presináptica directamente a través de la membrana neuronal o a través de transportadores de monoaminas, compitiendo por la recaptación con los neurotransmisores. Una vez dentro, se une a TAAR1 o entra en las vesículas sinápticas a través de VMAT2 . Cuando la anfetamina se une a TAAR1, reduce la tasa de activación del receptor postsináptico y desencadena la señalización de la proteína quinasa A y la proteína quinasa C , lo que resulta en la fosforilación del transportador. Los transportadores fosforilados luego operan a la inversa o se retiran a la neurona presináptica y cesan el transporte. Cuando la anfetamina entra en las vesículas sinápticas a través de VMAT2, las monoaminas se liberan al citosol. [11] [12]

Historial de investigación

El campo de la investigación de los transportadores de monoamina comenzó hace aproximadamente cinco décadas [ ¿período de tiempo? ] con la investigación de Julius Axelrod sobre los NET. Axelrod finalmente recibió su Premio Nobel por esta investigación, que condujo al descubrimiento de los DAT y los SERT, así como las consecuencias asociadas con las interacciones de los antidepresivos y psicoestimulantes con las proteínas MAT. Desde los estudios iniciales de Axelrod, la comprensión de las propiedades farmacológicas y funcionales de las proteínas MAT ha sido esencial en el descubrimiento del tratamiento terapéutico de muchos trastornos mentales. [1] Durante la década de 1990, varias técnicas de clonación que utilizan MAT han dilucidado la estructura genética de estas proteínas. En 1991, Susan Amara y sus colegas determinaron la secuencia de aminoácidos de NET, descubriendo sus similitudes de codificación relativamente altas con la del transportador GABA . [1]

Actualmente se están realizando investigaciones para comprender cómo funcionan y se regulan las MAT mediante el estudio de los dominios estructurales y funcionales recientemente descubiertos de estas proteínas. [1] [13] Durante la última década, la disponibilidad de la interrupción dirigida de los genes transportadores de monoamina en modelos animales, así como los enfoques de imágenes in vivo, han demostrado avances en los estudios asociados con los trastornos psiquiátricos y del movimiento. [1] La investigación en curso está intentando aclarar hasta qué punto las cascadas de quinasas, las proteínas que interactúan con los transportadores y la fosforilación contribuyen a la regulación de las MAT. [2]

16e
El año 2002

Agentes MAT dobles y triples (También conocido comoSNRI y TRI)

A continuación se presentan ejemplos de medicamentos que actúan directamente inhibiendo dos o más MAT simultáneamente. Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina ( IRSN ) actúan bloqueando tanto los SERT como los NET. Los inhibidores triples de la recaptación ( TRI ) actúan bloqueando simultáneamente los DAT, los NET y los SERT. La mayoría de los antidepresivos modernos funcionan según el principio de bloquear los transportadores de recaptación. Los ISRS, como la fluoxetina (Prozac), y los IRSN, como la venlafaxina, son los principales tipos de medicamentos que se administran en el tratamiento de primera línea de la depresión y la ansiedad.

Véase también

Referencias

  1. ^ abcdefghijklmno Torres, Gonzalo E.; Raul R. Gainetdinov; Marc G. Caron (enero de 2003). "Transportadores de monoaminas de la membrana plasmática: estructura, regulación y función". Nature Reviews Neuroscience . 4 (1): 13–25. doi :10.1038/nrn1008. PMID  12511858. S2CID  21545649.
  2. ^ abcdefghijklmnopqrs Ramamoorthy, Sammanda; Shippenberg, Toni; Jayanthi, Lankupalle (2010). "Regulación de los transportadores de monoamina: papel de la fosforilación del transportador". Farmacología y terapéutica . 129 (2): 220–238. doi :10.1016/j.pharmthera.2010.09.009. PMC 3031138 . PMID  20951731. 
  3. ^ Fleckenstein AE, Volz TJ, Riddle EL, Gibb JW, Hanson GR (2007). "Nuevos conocimientos sobre el mecanismo de acción de las anfetaminas". Revisión anual de farmacología y toxicología . 47 (1): 681–98. doi :10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105140. PMID  17209801.
  4. ^ DrugBank http://www.drugbank.com . Consultado el 19 de marzo de 2018 . {{cite web}}: Falta o está vacío |title=( ayuda )
  5. ^ Cheng MH, Bahar I (2019). "Transportadores de monoamina: estructura, dinámica intrínseca y regulación alostérica". Nat. Struct. Mol. Biol . 26 (7): 545–556. doi :10.1038/s41594-019-0253-7. PMC 6712983. PMID  31270469 . 
  6. ^ Gainetdinov, Raul; Caron, Marc (2003). "Transportadores de monoamina: de los genes al comportamiento". Revisión anual de farmacología y toxicología . 43 : 261–264. doi :10.1146/annurev.pharmtox.43.050802.112309. PMID  12359863. S2CID  6613675.
  7. ^ HH Sitte; M. Freissmuth (2007). "17: Transportadores de monoamina en el cerebro: Estructura y función". En Abel Lajta (ed.). Manual de neuroquímica y neurobiología molecular: membranas neuronales y transporte (3.ª ed.). Referencia Springer. ISBN 978-0-387-30347-5.
  8. ^ ab Fone, Kevin; David J Nutt (febrero de 2005). "Estimulantes: uso y abuso en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad". Current Opinion in Pharmacology . 5 (1): 87–93. doi :10.1016/j.coph.2004.10.001. PMID  15661631.
  9. ^ Nemeroff, Charles B.; Michael J. Owens (octubre de 2002). "Tratamiento de los trastornos del estado de ánimo". Nature Neuroscience . 5 : 1068–1070. doi :10.1038/nn943. PMID  12403988. S2CID  35112132.
  10. ^ Maarten EA Reith; Nian-Hang Chen (1997). Maarten EA Reith (ed.). Transportadores de neurotransmisores . Humana Press Inc. ISBN 0-89603-372-4.
  11. ^ Miller GM (enero de 2011). "El papel emergente del receptor 1 asociado a trazas de aminas en la regulación funcional de los transportadores de monoaminas y la actividad dopaminérgica". J. Neurochem . 116 (2): 164–76. doi :10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC 3005101 . PMID  21073468. 
  12. ^ Eiden LE, Weihe E (enero de 2011). "VMAT2: un regulador dinámico de la función neuronal monoaminérgica cerebral que interactúa con drogas de abuso". Ann. NY Acad. Sci . 1216 (1): 86–98. Bibcode :2011NYASA1216...86E. doi :10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x. PMC 4183197 . PMID  21272013. 
  13. ^ Hahn, MK; RD Blakely (5 de marzo de 2002). "Estructura y polimorfismos del gen transportador de monoamina en relación con trastornos psiquiátricos y otros trastornos complejos". The Pharmacogenomics Journal . 2 (4): 217–235. doi :10.1038/sj.tpj.6500106. PMID  12196911. S2CID  24247634.
  14. ^ Zhou, J; He, R; Johnson, KM; Ye, Y; Kozikowski, AP (noviembre de 2004). "Ligandos híbridos de nocaína/modafinilo basados ​​en piperidina como inhibidores de transportadores de monoaminas altamente potentes: descubrimiento de fármacos eficiente mediante hibridación de plomo racional". Journal of Medicinal Chemistry . 47 (24): 5821–4. doi :10.1021/jm040117o. PMC 1395211 . PMID  15537337. 
  15. ^ He R, Kurome T, Giberson KM, Johnson KM, Kozikowski AP (2005). "Estudios adicionales de la relación estructura-actividad de los inhibidores del transportador de monoamina basados ​​en piperidina: efectos de la estereoquímica del anillo de piperidina en la potencia. Identificación de ligandos selectivos del transportador de norepinefrina e inhibidores del transportador de amplio espectro". J. Med. Chem . 48 (25): 7970–9. doi :10.1021/jm050694s. PMID  16335921.
  16. ^ Blough BE, Keverline KI, Nie Z, Navarro H, Kuhar MJ, Carroll FI (2002). "Síntesis y propiedades de unión al transportador de ésteres metílicos de ácido 3beta-[4′-(fenilalquilo, -fenilalquenilo y -fenilalquinil)fenil]tropano-2beta-carboxílico: evidencia de un dominio de unión a fenilo remoto en el transportador de dopamina". J. Med. Chem . 45 (18): 4029–37. doi :10.1021/jm020098n. PMID  12190324.

Enlaces externos