La enfermedad mieloproliferativa transitoria ( TMD ) se presenta en un porcentaje significativo de individuos nacidos con el trastorno genético congénito , el síndrome de Down . Puede presentarse en individuos a los que no se les diagnostica el síndrome pero que tienen algunas células hematológicas que contienen anomalías genéticas similares a las que se encuentran en el síndrome de Down. La TMD generalmente se desarrolla en el útero , se diagnostica prenatalmente o dentro de los ~3 meses posteriores al nacimiento y luego se resuelve rápida y espontáneamente. Sin embargo, durante el período prenatal a posnatal, la enfermedad puede causar daño irreparable a varios órganos y en ~20% de los individuos la muerte. Además, ~10% de los individuos diagnosticados con TMD desarrollan leucemia megacarioblástica aguda en algún momento durante los 5 años posteriores a su resolución. La TMD es una afección precancerosa potencialmente mortal en los fetos [1] así como en los bebés en sus primeros meses de vida. [2]
La enfermedad mieloproliferativa transitoria implica la proliferación excesiva de megacarioblastos no malignos . Los megacarioblastos son células precursoras hematológicas que maduran hasta convertirse en megacariocitos . Los megacariocitos liberan plaquetas en el torrente sanguíneo . Las plaquetas son fundamentales para la coagulación sanguínea normal . [3] Como consecuencia de esta mutación, los megacarioblastos no maduran adecuadamente, se acumulan en múltiples órganos, pueden dañar estos órganos y pueden volverse cancerosos . La enfermedad también provoca una reducción en la maduración de los eritroblastos a glóbulos rojos circulantes y, en consecuencia, anemia leve . [4]
La mayoría de las personas con TMD tienen evidencia clínica de daño a varios órganos, particularmente el hígado, debido a la infiltración de megacarioblastos, la acumulación de líquido en varios compartimentos tisulares, una tendencia al sangrado debido a niveles bajos de plaquetas circulantes (es decir, trombocitopenia ), anemia debido a la producción reducida de glóbulos rojos y/u otros signos o síntomas del trastorno. [5] Sin embargo, algunas personas con enfermedad mieloproliferativa transitoria tienen un clon presumiblemente pequeño de megacarioblastos de proliferación rápida con mutaciones GATA1 inactivantes pero ningún otro signo o síntoma de la enfermedad. Esta forma de TMD se denomina mielopoyesis anormal transitoria silenciosa (es decir, MAT silenciosa). La MAT silenciosa tiene importancia clínica porque, al igual que la TMD sintomática, puede progresar a una leucemia megacarioblástica aguda. Esta progresión ocurre en ~10% de los casos de TMD en algún momento durante los 4-5 años posteriores al nacimiento y se debe a la adquisición por parte de los clones de megacarioblastos de proliferación rápida de mutaciones oncogénicas en otros genes. [2]
Los regímenes quimioterapéuticos se utilizan para tratar a las personas con TMD, pero solo a aquellas que presentan complicaciones de la enfermedad que ponen en riesgo la vida. No se sabe si estos regímenes tienen un impacto en el desarrollo de la leucemia megacarioblástica aguda. Actualmente, se recomienda que las personas con TMD sean monitoreadas médicamente para detectar signos, síntomas o evidencia de laboratorio de su progresión a esta enfermedad maligna con la idea de que su tratamiento temprano puede ser de beneficio clínico. [2]
La enfermedad mieloproliferativa transitoria se desarrolla y puede ser motivo de preocupación en los fetos. Las características en una revisión de 39 casos fetales informados incluyen: producción reducida de plaquetas a menudo acompañada de niveles significativamente reducidos de plaquetas circulantes; producción reducida de glóbulos rojos a veces acompañada de anemia leve; niveles aumentados de megacarioblastos circulantes y glóbulos blancos ; hígado muy agrandado y disfunción hepática debido a una acumulación excesiva de células precursoras de plaquetas; bazo agrandado que se presume debido principalmente a la hipertensión portal que acompaña a la enfermedad hepática con hematopoyesis extramedular que posiblemente contribuye al agrandamiento; acumulación de exceso de líquido en compartimentos corporales como los espacios pericárdico , pleural y abdominal ; hidropesía fetal , es decir, la acumulación de exceso de líquido en dos o más compartimentos corporales; cardiomegalia y otras anomalías cardíacas resultantes de defectos del tabique auricular , defectos del tabique ventricular pequeños y/o, posiblemente, acumulación de megacariocitos y fibrosis cardíaca secundaria. [1] La hidropesía fetal , cuando se acompaña de disfunción hepática, es una combinación de pronóstico particularmente malo en el TMD. [6]
Las características clínicas en una revisión de 3 estudios que informaron sobre un total de 329 casos de TMD sintomático incluyen: nacimiento prematuro (33-47%); hígado agrandado (55-62%); evidencia de disfunción hepática (13-63%); bazo agrandado (36-44%); enfermedad cardíaca (47-71%); anomalías gastrointestinales (1-25%); y acumulaciones de líquido en pulmón, corazón y/o abdomen (16-21%). En otros estudios; 5% de los casos se asociaron con una erupción vesiculopapular ; 3-6% de los casos se asociaron con insuficiencia o falla renal presuntamente debido principalmente a complicaciones de disfunción cardíaca y/o hepática; casos raros de disfunción pulmonar debido principalmente a su compresión por un hígado masivamente agrandado y/o acumulaciones de líquido en el espacio pleural; [2] y casos raros de infiltración megacarioblástica asintomática y fibrosis secundaria en el páncreas. [5] Otros informes encuentran niveles reducidos de plaquetas circulantes en el 50% de los casos, coagulación sanguínea anormal en el 10-25% de los casos, anemia en el 5-10% y niveles elevados de glóbulos blancos circulantes en el 50% de los casos. La incidencia de todas estas características, excepto los niveles bajos de plaquetas sanguíneas, es apreciablemente mayor en los pacientes con TMD que en los individuos con síndrome de Down que carecen de mutaciones inactivantes GATA1 . [2] También hay casos poco frecuentes de muerte fetal y muerte infantil dentro de las 24 horas posteriores al parto. [1]
La TAM silenciosa carece de casi todas las características clínicas de la DTM, es decir, los recién nacidos con esta enfermedad no presentan signos ni síntomas que difieran de los que se encuentran en los individuos con síndrome de Down que carecen de mutaciones inactivantes de GATA1 . No obstante, la TAM silenciosa conlleva la amenaza de progresar a AMKL con una incidencia similar a la que ocurre en la DTM. [2]
El síndrome de Down es causado por la presencia de un cromosoma 21 adicional (es decir, trisomía 21 ) debido a una falla en el apareamiento cromosómico normal o desapareamiento prematuro durante la división celular de la meiosis en óvulos o espermatozoides. En estos casos, prácticamente todas las células en individuos con síndrome de Down tienen un cromosoma 21 adicional. Sin embargo, existen otros cambios genéticos que pueden causar síndrome de Down o hacer que un individuo sin síndrome de Down tenga susceptibilidad a la enfermedad del síndrome. Estos cambios genéticos incluyen: a) mosaicismo genético en el que algunas células del cuerpo tienen un complemento cromosómico normal mientras que otras tienen un cromosoma 21 adicional; b) una parte del cromosoma 21 se encuentra en otro cromosoma debido a una translocación robertsoniana ; c) trisomía 21 parcial en la que solo una parte del cromosoma 21 está duplicada; d) un isocromosoma en el que el cromosoma 21 contiene dos brazos largos pero ninguno corto; y e) genes clave en el cromosoma 21 están duplicados en este u otros cromosomas. [7] Estos cambios genéticos ocurren en casos raros de individuos que no tienen síndrome de Down pero que, sin embargo, desarrollan una enfermedad mieloproliferativa transitoria [8] debido a la presencia de copias adicionales de genes clave que normalmente se encuentran en los genes del cromosoma 21 causados por mosaico, translocación robertsoniana, trisomía 21 parcial, formación de isocromosomas o duplicación. [5]
El síndrome de Down por sí mismo (es decir, en ausencia de mutaciones del gen GATA1 ) es una causa de numerosas anomalías hematológicas que son similares a las observadas en el TMD. Estas anomalías relacionadas con el síndrome de Down incluyen un mayor número de precursores de células madre para plaquetas y glóbulos rojos, maduración alterada de estos precursores para plaquetas y glóbulos rojos, trombocitopenia, sangrado anormal, anemia, leucocitosis y daño hepático grave. Dado que el TMD está restringido a individuos con síndrome de Down o que tienen un exceso de genes clave del cromosoma 21, se sugiere que ciertos genes del cromosoma 21 que están en triplicado y causan estos trastornos hematológicos en el síndrome de Down son esenciales para el desarrollo de mutaciones inactivadoras de GATA1 y, por lo tanto, el TMD. Estos genes incluyen ERG , un oncogén potencialmente cancerígeno que codifica un factor de transcripción; DYRK1A , que codifica un tipo de enzima de proteína quinasa involucrada en la promoción de la proliferación celular; y RUNX1 , que codifica un factor de transcripción que regula la maduración de las células madre hematológicas y, cuando muta, está involucrado en el desarrollo de varias neoplasias mieloides. [2] Se plantea la hipótesis de que la trisomía 21 induce inestabilidad y estrés del genoma, contribuyendo al desarrollo de mutaciones somáticas asociadas con la progresión a leucemia. [9]
El gen humano GATA1 se encuentra en el brazo corto (es decir, "p") del cromosoma X [10] en la posición 11.23. [11] Tiene una longitud de 7,74 kilobases , consta de 6 exones y codifica una proteína de longitud completa, GATA1, de 414 aminoácidos ( masa atómica = 50 kilodaltons) y una proteína más corta, GATA1-S (también denominada GATA1s). GATA1-S carece de los primeros 83 aminoácidos de GATA1 y consta de 331 aminoácidos (masa atómica = 40 kilodaltons). [12] GATA1 y GATA1-S son factores de transcripción , es decir, proteínas nucleares que regulan la expresión de genes. [10] Los genes a los que se dirigen estos dos factores de transcripción ayudan a controlar la maduración de megacarioblastos y promegacariocitos a megacariocitos formadores de plaquetas [12] y la maduración de eritroblastos a glóbulos rojos. [13] GATA1-S es menos activo que GATA1 en el control de la mayoría de estos genes, incluidos los que estimulan la maduración de megacarioblastos, pero parece más eficaz que GATA1 en la estimulación de la proliferación de megacarioblastos. [12] Fuera del síndrome de Down (o una triplicación en genes clave del cromosoma 21), las mutaciones inactivadoras de GATA1 causan o contribuyen a varios trastornos hemorrágicos y anémicos no malignos ligados al cromosoma X que se deben a fallas en la maduración de células precursoras a plaquetas y glóbulos rojos. [4]
Las mutaciones de GATA1 en el síndrome de Down causan TMD. Se producen en el exón 2 o 3 del gen y son mutaciones truncantes que dan como resultado la formación exclusiva del gen de GATA1-S, es decir, el gen no produce GATA1. [12] Alrededor del 20% de los individuos con síndrome de Down tienen una mutación truncante, aunque algunos pueden tener hasta 5 mutaciones truncantes diferentes y, por lo tanto, tienen 5 clones mutantes GATA1 diferentes . Estas mutaciones ocurren en el útero y se pueden detectar en fetos de 21 semanas de edad gestacional . En ausencia de GATA1, el factor de transcripción GATA1-S aumenta la proliferación pero no la maduración de los megacarioblastos [4] y es insuficiente para apoyar la maduración normal de los precursores de glóbulos rojos. [14] En consecuencia, los fetos [1] y, durante sus primeros meses de vida, los bebés [2] con estas mutaciones exhiben acumulaciones extensas de megacarioblastos inmaduros en los órganos formadores de sangre fetal (particularmente el hígado y la médula ósea) y disminuciones en los recuentos de plaquetas circulantes; también pueden exhibir reducciones modestas en los glóbulos rojos circulantes; y pueden exhibir lesiones graves en varios órganos. En ~80% de los individuos, los cambios hematológicos se resuelven completamente dentro de ~3 meses aunque las lesiones de órganos, particularmente aquellas en el hígado, pueden tardar meses o incluso años en resolverse por completo. Durante este período de resolución, las mutaciones GATA1 se vuelven indetectables. Sin embargo, las mutaciones originales se detectan nuevamente en las células de leucemia megacarioblástica aguda, lo que indica que las mutaciones GATA1 que causan TMD disminuyen a niveles indetectables a medida que se resuelve la TMD pero, al menos en los casos que progresan a AMKL, persisten en un clon diminuto de megacarioblastos que evolucionan en las células malignas de AMKL. En la mayoría de los casos, esta evolución ocurre durante 1 a 5 años, pero en ~20% de los casos la enfermedad intrauterina [1] o posnatal [3] es grave, prolongada y/o fatal o progresa a AMKL sin exhibir una fase de resolución. [ cita requerida ]
El gen GATA1 también regula la maduración de los eosinófilos y las células dendríticas . Su impacto en el primer tipo de célula puede ser la causa del aumento de los eosinófilos circulantes en sangre en los pacientes con TMD. [13]
La DTM puede ser seguida en semanas a ~5 años por un subtipo de leucemia mieloide , leucemia megacarioblástica aguda. La LMCA es extremadamente rara en adultos. La enfermedad infantil se clasifica en dos subgrupos principales según su aparición en individuos con o sin síndrome de Down . La enfermedad en el síndrome de Down ocurre en ~10% de los individuos que previamente tuvieron DTM. [15] Durante el intervalo entre la DTM y la aparición de la LMCA, los individuos acumulan múltiples mutaciones somáticas en células que tienen una mutación inactivante GATA1 más trisomía 21 (o la presencia de genes adicionales del cromosoma 21 involucrados en el desarrollo de la DTM). Se cree que estas mutaciones son el resultado de la proliferación descontrolada de células blásticas causadas por la mutación GATAT1 en presencia de trisomía 21 (o la presencia de genes adicionales del cromosoma 21 involucrados en el desarrollo de la DTM) y son responsables de la progresión del trastorno transitorio a la LMCA. Las mutaciones ocurren en uno o más genes, incluidos: TP53 , FLT3 , ERG , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , RUNX1 , MIR125B2 (que es el gen para el microARN MiR125B2 CTCF , [3] STAG2 , RAD21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK1 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS y SH2B3 . [15]
El desarrollo y progresión de la DTM son resultado de colaboraciones entre varios genes: 1) durante el desarrollo fetal, un megacarioblasto inmaduro que tiene copias adicionales de genes clave ubicados en el cromosoma 21 (por ejemplo, ERG, DYKR1A y/o RUNX1 ) adquiere una mutación inactivadora en GATA1 que hace que produzca solo GATA1-S; 2) esta(s) célula(s) crece(n) en un grupo genéticamente idéntico, es decir, un clon, de megacarioblastos no malignos que proliferan excesivamente, no maduran normalmente y sobrepueblan los organismos formadores de sangre fetal, particularmente el hígado y la médula ósea, estableciendo así la DTM; 3) la mayoría de las células en este clon todavía están genéticamente programadas para morir durante el período fetal y postnatal temprano subsiguiente, resolviendo así la DTM; 4) algunas células en este clon mutante en GATA1 escapan al programa de muerte aunque sus números son demasiado bajos para ser detectados por los métodos actuales; 5) en ~10% de los casos de TMD, las células supervivientes del clon mutante GATA1 experimentan una evolución a cáncer , es decir, adquieren mutaciones en otros genes (véase la sección anterior) que hace que al menos una de ellas sea maligna, inmortal y prolifere rápidamente fundando así un clon de megacarioblastos que tienen la mutación GATA1 original , genes adicionales del cromosoma 21 y una o más de las mutaciones genéticas oncogénicas recién adquiridas; y 6) las células de este clon maligno se infiltran, se acumulan y lesionan varios órganos y tejidos estableciendo así AMKL. [2] [7] Estas etapas en el desarrollo y progresión de TMD pueden implicar hasta 5 mutaciones diferentes del gen GATA1 en diferentes megacarioblastos y, por tanto, dan lugar a la evolución de hasta 5 clones mutantes GATA1 diferentes , al menos uno de los cuales puede encontrar el clon maligno implicado en AMKL. [4]
La gravedad de la enfermedad mieloproliferativa transitoria parece depender del tamaño del clon mutante GATA1 . Es probable, por ejemplo, que la falta de características clínicas en la TAM silenciosa sea un reflejo del pequeño tamaño de su clon mutante GATA1 . [2]
El hígado de los pacientes con TMD acumula cantidades anormalmente altas de precursores de plaquetas y, en menor medida, de glóbulos rojos. Se sugiere que el hígado puede ser el sitio primario de proliferación excesiva de los clones mutantes GATA1 de células precursoras de plaquetas, principalmente megacarioblastos, y la acumulación de estas células precursoras junto con las células precursoras de glóbulos rojos parece ser una causa importante del agrandamiento y la disfunción del hígado que se producen en los pacientes con TMD. [15]
La TMD se asocia con fibrosis (es decir, reemplazo de tejido normal con tejido fibroso) en el hígado. Esta fibrosis puede ser grave e incluso potencialmente mortal. [16] Basándose principalmente en estudios en ratones [17] y células humanas aisladas, [18] se cree que esta mielofibrosis es el resultado de la acumulación excesiva de células precursoras plaquetarias portadoras de GATA1 mutante en estos órganos: las células precursoras producen y liberan cantidades anormalmente grandes de citocinas ( factor de crecimiento derivado de plaquetas ; factor de crecimiento transformante beta 1 ) que estimulan las células del estroma tisular para que se conviertan en fibroblastos secretores de fibras .
La leucemia mieloide en el síndrome de Down (ML-DS) presenta mutaciones en el complejo de cohesina, que incluye RAD21 , STAG1 , SMC3 , SMC1A y el factor asociado NIPBL en más de la mitad de los casos, mientras que estas mutaciones son raras en la mielopoyesis anormal transitoria (MAT). En particular, las mutaciones de cohesina alteran la accesibilidad de la cromatina en los motivos de los factores de transcripción ERG , RUNX1 y GATA . [19]
Los fetos [1] y los recién nacidos [2] con síndrome de Down sin mutaciones inactivadoras de GATA1 tienen numerosas anomalías hematológicas, algunas de las cuales son similares a las del TMD, incluyendo un mayor número de blastos circulantes , una disminución del número de plaquetas y glóbulos rojos circulantes y un mayor número de glóbulos blancos circulantes . También como en el TMD, estos individuos con síndrome de Down (sin mutación GATA1) presentan hepatomegalia, pruebas de función hepática anormales e ictericia . Sin embargo, estas anomalías suelen ser más frecuentes y/o graves en el TMD. Además, el bazo agrandado, las acumulaciones de líquido en las cavidades corporales y la leucemia cutis (es decir, una erupción cutánea debido a la infiltración de células precursoras de plaquetas en la piel) ocurren en ~30, 9 y 5 %, respectivamente, de los casos de TMD, pero rara vez se observan en individuos con síndrome de Down (sin mutación GATA1 ). La sangre de las personas con TMD puede contener células blásticas muy malformadas, plaquetas gigantes y fragmentos de megacariocitos que rara vez se ven en personas con síndrome de Down (sin mutación GATA1 ). El examen de la médula ósea revela aumentos de células blásticas en prácticamente todos los casos de TMED, aumento de la fibrosis en un pequeño pero significativo porcentaje de casos, maduración defectuosa de los precursores de plaquetas en ~75% de los casos y maduración defectuosa de los precursores de glóbulos rojos en el 25% de los casos. Estas anomalías son generalmente más extremas que las observadas en el síndrome de Down (sin mutación GATA1 ). La constelación general de anomalías encontradas en TMD a menudo sugiere su diagnóstico. [5]
En todos los individuos sospechosos de tener la enfermedad sintomática o silenciosa, el diagnóstico de TMD requiere demostrar la presencia, en las células precursoras plaquetarias de la sangre, la médula ósea o el hígado, de mutaciones GATA1 que se proyecta que hagan que el gen produzca GATA1-S pero no factores de transcripción GATA1. Dado que estas mutaciones se limitan a un clon o clones de células precursoras plaquetarias que pueden representar solo una pequeña fracción de todas las células precursoras plaquetarias, se requieren métodos de secuenciación de ADN de alto rendimiento para detectar muchos casos de la enfermedad, particularmente en casos de TAM silenciosa que pueden tener solo una pequeña cantidad de precursores plaquetarios con la mutación. [2] El diagnóstico in utero de TMD fetal depende de la ecografía médica para detectar acumulaciones de líquido en cavidades corporales, anomalías cardíacas (en particular defectos del tabique auricular ), agrandamientos de órganos (en particular del hígado, bazo o corazón), tamaño fetal y movimientos fetales. Se obtienen muestras de sangre del cordón umbilical fetal para determinar el recuento de células sanguíneas, medir las enzimas sanguíneas para evaluar la función hepática y la presencia en las células precursoras de plaquetas circulantes de mutaciones GATA1 que están asociadas con el TMD. [1]
Dado que entre el 80 y el 90% de los recién nacidos con enfermedad mieloproliferativa transitoria se recuperan en unos 3 meses (el agrandamiento de los órganos puede tardar más en resolverse), el tratamiento se limita generalmente a los casos con complicaciones potencialmente mortales. Estas complicaciones incluyen: a) hidropesía fetal ; b) aumentos de los glóbulos blancos circulantes (p. ej., elevaciones >10 veces) que pueden provocar un trastorno sanguíneo denominado síndrome de hiperviscosidad ; c) sangrado debido a coagulación intravascular diseminada o, con menor frecuencia, niveles reducidos de plaquetas circulantes; d) disfunción hepática; o e) disfunción cardíaca. No se han publicado estudios controlados a gran escala sobre el tratamiento, pero varios estudios pequeños informan que la citarabina en dosis bajas , un fármaco quimioterapéutico , tiene efectos beneficiosos en estos casos. Sin embargo, se ha descubierto que la citarabina en dosis altas es muy tóxica en los lactantes con TMD; se recomienda evitar estas dosis en los TMD. El objetivo de la citarabina en dosis bajas en el TMD es reducir la carga, pero no erradicar los precursores plaquetarios en los tejidos y/o los megacarioblastos circulantes o, en casos de leucocitosis extrema, los glóbulos blancos, en particular porque ninguna de estas células es maligna. [2] [5] No hay datos suficientes para indicar el valor de la terapia en casos prenatales. Se ha informado que la terapia fetal de apoyo que consiste en transfusiones intrauterinas repetidas de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas reduce la proporción de células blásticas circulantes, reduce las acumulaciones de líquido en las cavidades fetales y reduce el tamaño de un hígado agrandado; la inducción prematura del parto también se ha utilizado en lactantes con sufrimiento fetal. Sin embargo, se requieren más estudios para determinar la utilidad clínica de estas y otras intervenciones en el TMD prenatal. La Organización Cochrane calificó la calidad de la evidencia para estas intervenciones fetales como muy baja. [1]
Los expertos sugieren que las personas con DTM asintomático o sintomático sean objeto de seguimiento médico para detectar signos y/o síntomas de progresión de la enfermedad a LMCA. Esto incluye exámenes físicos para medir el tamaño del hígado y el bazo, así como hemogramas completos para medir los niveles de plaquetas circulantes, eritrocitos, glóbulos blancos y células precursoras de plaquetas. Las recomendaciones para la frecuencia de estas mediciones varían de cada 3 a 12 meses. [2] Un régimen farmacológico complejo que incluye citarabina en dosis altas [20] ha demostrado buenos resultados en el tratamiento de la LMCA. [2]
La mortalidad general durante el primer año, como se informó en tres estudios (todos los cuales incluyeron individuos tratados por su TMD), varía entre 15 y 21% en TMD y entre 4 y 12% en síndrome de Down (sin mutación GATA1 ). Virtualmente todas las muertes que ocurrieron en TMD ocurrieron dentro de los primeros 6 meses. Los factores de riesgo que aumentaron la mortalidad en TMD fueron prematuridad, blastos circulantes y/o glóbulos blancos extremadamente elevados, disfunción hepática, ascitis (es decir, líquido en la cavidad abdominal), sangrado excesivo y/o coagulación sanguínea y disfunción renal. [5] Aproximadamente el 10% de todos los casos de TMD, incluidos aquellos con enfermedad silenciosa, progresarán a AMKL en algún momento durante los primeros 5 años después del nacimiento. La AMKL asociada con el síndrome de Down es una enfermedad mucho menos grave que la AMKL no asociada con el síndrome. La supervivencia libre de eventos y la supervivencia general (los estudios incluyen casos tratados con quimioterapia) durante los 5 años posteriores a su diagnóstico en niños con síndrome de Down con AMKL es ~80%; En los niños con leucemia mieloide aguda sin síndrome de Down, la supervivencia media es de tan solo 10,4 meses. [4]
La DTM fue descrita por primera vez y denominada leucemia congénita por Bernard y colegas en una publicación de 1951. [21] Se definió como limitada a individuos con síndrome de Down y que retrocedía espontáneamente en 1954, [22] y posteriormente se informó que progresaba a una leucemia en dos informes, el primero publicado en 1957 [23] y el segundo publicado en 1964. [24] Los informes respectivos de D. Lewis en 1981 [25] y Bennett et al en 1985 [26] indicaron que las células blásticas involucradas en la DTM y su secuela leucémica eran células precursoras de plaquetas. Los estudios de JD Crispino y colegas en 2002 [27] y 2003 [28] mostraron que las mutaciones de GATA1 estaban involucradas respectivamente en la DTM y la LMCA.