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Toxina formadora de poros

α-hemolisina de S. aureus ( PDB : 7AHL )

Las proteínas formadoras de poros ( PFT , también conocidas como toxinas formadoras de poros ) generalmente son producidas por bacterias e incluyen una serie de exotoxinas proteicas, pero también pueden ser producidas por otros organismos como los caracoles manzana que producen perivitelina-2 [1] [2] o las lombrices de tierra , que producen lisenina . Con frecuencia son citotóxicas (es decir, matan células ), ya que crean poros no regulados en la membrana de las células objetivo.

Tipos

Las PFT se pueden dividir en dos categorías, dependiendo de la arquitectura alfa-helicoidal o beta-barril de su canal transmembrana [3] que puede consistir en

Otras categorías:

Según TCDB , existen las siguientes familias de toxinas formadoras de poros:

Toxinas formadoras de poros beta

Las β-PFT se denominan así debido a sus características estructurales: están compuestas principalmente por dominios basados ​​en la cadena β . Tienen secuencias divergentes y están clasificadas por Pfam en varias familias, entre las que se incluyen las leucocidinas, Etx-Mtx2, la toxina-10 y la aegerolisina. Las estructuras cristalográficas de rayos X han revelado algunas similitudes: la α-hemolisina [6] y la leucocidina S de Panton-Valentine [7] están relacionadas estructuralmente. De manera similar, la aerolisina [8] y la toxina épsilon clostridial [9] y la Mtx2 están vinculadas en la familia Etx/Mtx2. [10]

Las ß-PFT incluyen una serie de toxinas de interés comercial para el control de plagas de insectos. Estas toxinas son potentes pero también muy específicas para un rango limitado de insectos objetivo, lo que las convierte en agentes de control biológico seguros.

Los miembros insecticidas de la familia Etx/Mtx2 incluyen Mtx2 [10] y Mtx3 [11] de Lysinibacillus sphaericus que pueden controlar mosquitos vectores de enfermedades humanas y también Cry15, Cry23, Cry33, Cry38, Cry45, Cry51, Cry60, Cry64 y Cry74 de Bacillus thuringiensis [12] que controlan una variedad de plagas de insectos que pueden causar grandes pérdidas a la agricultura.

Las toxinas insecticidas de la familia Toxin_10 muestran una similitud general con las estructuras de las toxinas aerolisina y Etx/Mtx2, pero difieren en dos características notables. Si bien todas estas toxinas presentan un dominio de cabeza y un dominio de cola de hoja beta más grande y extendido, en la familia Toxin_10, la cabeza se forma exclusivamente a partir de la región N-terminal de la secuencia de aminoácidos primaria, mientras que las regiones de toda la secuencia de la proteína contribuyen al dominio de cabeza en las toxinas Etx/Mtx2. Además, los dominios de cabeza de las proteínas Toxin_10 muestran características similares a las de las lectinas de los dominios de unión de carbohidratos. Los únicos objetivos naturales informados de las proteínas Toxin_10 son los insectos. Con la excepción de Cry36 [13] y Cry78, [12] las toxinas Toxin_10 parecen actuar como toxinas binarias de dos partes. Las proteínas asociadas en estas combinaciones pueden pertenecer a diferentes grupos estructurales, dependiendo de la toxina individual: dos proteínas Toxin_10 (BinA y BinB) actúan juntas en la toxina mosquitocida Bin de Lysinibacillus sphaericus; [14] la Toxin_10 Cry49 es co-dependiente del miembro de la familia de toxinas de 3 dominios Cry48 para su actividad contra las larvas del mosquito Culex ; [15] y la proteína Toxin_10 de Bacillus thuringiensis Cry35 interactúa con la familia de aegerolisinas Cry34 para matar al gusano de la raíz del maíz occidental . [16] Este par de toxinas se ha incluido en plantas resistentes a insectos como el maíz SmartStax.

Modo de acción

Comparación estructural de la α- hemolisina en forma de poro (rosa/rojo) y la PVL en forma soluble (verde pálido/verde). Se postula que la sección verde de la PVL "se voltea" hacia la conformación "roja", como se observa en la α-hemolisina. ( PDB : 7AHL, 1T5R ​)

Las β-PFT son proteínas dimórficas que existen como monómeros solubles y luego se ensamblan para formar conjuntos multiméricos que constituyen el poro. La Figura 1 muestra la forma de poro de la α - hemolisina , la primera estructura cristalina de una β-PFT en su forma de poro. 7 monómeros de α-hemolisina se unen para crear el poro con forma de hongo . La "tapa" del hongo se asienta sobre la superficie de la célula y el "tallo" del hongo penetra la membrana celular, volviéndola permeable (ver más adelante). El "tallo" está compuesto por un barril β de 14 hebras , con dos hebras donadas de cada monómero.

La estructura de la citolisina de Vibrio cholerae [17] en forma de poro también es heptamérica; sin embargo, la gamma-hemolisina de Staphylococcus aureus [18] revela un poro octomérico, es decir, con un “tallo” de 16 hebras.

La estructura de la leucocidina S de Panton-Valentine [19] muestra una estructura muy similar, pero en su estado monomérico soluble. Esto demuestra que las cadenas involucradas en la formación del "tallo" tienen una conformación muy diferente , como se muestra en la figura 2.

Comparación estructural de la α-hemolisina en forma de poro (rosa/rojo) y la PVL en forma soluble (verde pálido/verde). Se postula que la sección verde de la PVL "se voltea" hacia la conformación "roja" como se ve en la α-hemolisina. (PDB: 7AHL, 1T5R) Las β-PFT son proteínas dimórficas que existen como monómeros solubles y luego se ensamblan para formar conjuntos multiméricos que constituyen el poro. La Figura 1 muestra la forma de poro de la α-hemolisina, la primera estructura cristalina de una β-PFT en su forma de poro. 7 monómeros de α-hemolisina se unen para crear el poro con forma de hongo. La "tapa" del hongo se asienta sobre la superficie de la célula y el "pedúnculo" del hongo penetra la membrana celular, volviéndola permeable (ver más adelante). El "tallo" está compuesto por un barril β de 14 hebras, con dos hebras donadas de cada monómero. Una estructura de la citolisina PDB:3O44 [20] de Vibrio cholerae en forma de poro también es heptamérica; sin embargo, la gamma-hemolisina de Staphylococcus aureus (PDB:3B07) [21] revela un poro octomérico, consecuentemente con un "tallo" de 16 hebras. La estructura de la leucocidina S de Panton-Valentine (PDB:1T5R) [7] muestra una estructura altamente relacionada, pero en su estado monomérico soluble. Esto demuestra que las hebras implicadas en la formación del "tallo" tienen una conformación muy diferente, como se muestra en la figura 2. Aunque la toxina Bin de Lysinibacillus sphaericus es capaz de formar poros en membranas artificiales [22] y células de mosquito en cultivo, [23] también provoca una serie de otros cambios celulares, incluida la captación de la toxina en los endosomas de reciclaje y la producción de vesículas grandes y autofágicas [24] y la causa última de la muerte celular puede ser la apoptosis. [25] También se observan efectos similares en la biología celular con otras actividades de Toxin_10 [26] [27], pero aún queda por establecer el papel de estos eventos en la toxicidad.

Asamblea

La transición entre monómero soluble y protómero asociado a la membrana a oligómero no es trivial: se cree que las β-PFT siguen una vía de ensamblaje similar a la de las CDC (ver citolisinas dependientes de colesterol más adelante), en el sentido de que primero deben ensamblarse en la superficie celular (de manera mediada por receptores en algunos casos ) en un estado previo al poro. Después de esto, se produce el cambio conformacional a gran escala en el que se forma la sección que atraviesa la membrana y se inserta en la membrana. La porción que ingresa a la membrana, denominada cabeza, generalmente es apolar e hidrófoba, lo que produce una inserción energéticamente favorable de la toxina formadora de poros. [3]

Especificidad

Algunas β-PFT, como la ε-toxina clostridial y la enterotoxina de Clostridium perfringens (CPE), se unen a la membrana celular a través de receptores específicos (posiblemente ciertas claudinas para la CPE, [28] posiblemente anclajes de GPI u otros azúcares para la ε-toxina); estos receptores ayudan a aumentar la concentración local de las toxinas, lo que permite la oligomerización y la formación de poros.

El componente BinB Toxin_10 de la toxina Bin de Lysinibacillus sphaericus reconoce específicamente una alfa glicosidasa anclada a GPI en el intestino medio de los mosquitos Culex [29] y Anopheles , pero no la proteína relacionada que se encuentra en los mosquitos Aedes [30] , lo que confiere especificidad a la toxina.

Los efectos citoletales del poro

Cuando se forma el poro, se altera la estricta regulación de lo que puede y no puede entrar/salir de una célula. Los iones y las moléculas pequeñas, como los aminoácidos y los nucleótidos dentro de la célula, fluyen hacia afuera, y entra agua del tejido circundante. La pérdida de pequeñas moléculas importantes en la célula puede alterar la síntesis de proteínas y otras reacciones celulares cruciales. La pérdida de iones, especialmente calcio , puede provocar que las vías de señalización celular se activen o desactiven falsamente. La entrada incontrolada de agua en una célula puede hacer que la célula se hinche sin control: esto causa un proceso llamado blebbing , en el que grandes partes de la membrana celular se distorsionan y ceden bajo la creciente presión interna. Al final, esto puede hacer que la célula explote. En particular, los eritrocitos sin núcleo bajo la influencia de la alfa-estafilotoxina sufren hemólisis con la pérdida de una gran proteína, la hemoglobina.

Toxinas binarias

Existen muchos tipos diferentes de toxinas binarias. El término toxina binaria simplemente implica una toxina de dos partes en la que ambos componentes son necesarios para la actividad tóxica. Varias β-PFT forman toxinas binarias.

Como se ha comentado anteriormente, la mayoría de las proteínas de la familia Toxin_10 actúan como parte de toxinas binarias con proteínas asociadas que pueden pertenecer a la Toxin_10 o a otras familias estructurales. La interacción de los componentes individuales no se ha estudiado bien hasta la fecha. Otras toxinas de lámina beta de importancia comercial también son binarias. Entre ellas se encuentra la toxina Cry23/Cry37 de Bacillus thuringiensis. [31] Estas toxinas tienen cierta similitud estructural con la toxina binaria Cry34/Cry35, pero ninguno de los componentes muestra una coincidencia con las familias Pfam establecidas y las características de la proteína Cry23 más grande tienen más en común con la familia Etx/Mtx2 que con la familia Toxin_10 a la que pertenece Cry35.

Toxinas binarias enzimáticas

Algunas toxinas binarias están compuestas por un componente enzimático y un componente que participa en las interacciones con la membrana y la entrada del componente enzimático en la célula. El componente que interactúa con la membrana puede tener dominios estructurales ricos en láminas beta. Las toxinas binarias, como las toxinas letales del ántrax y del edema (artículo principal: Toxina del ántrax), la toxina iota de C. perfringens y las toxinas citoletales de C. difficile constan de dos componentes (de ahí su nombre binario ):

En estas toxinas binarias enzimáticas, el componente B facilita la entrada de la "carga útil" enzimática (subunidad A) en la célula diana, mediante la formación de poros homooligoméricos, como se muestra arriba para las βPFT. El componente A luego ingresa al citosol e inhibe las funciones celulares normales por uno de los siguientes medios:

ADP-ribosilación

La ADP-ribosilación es un método enzimático común utilizado por diferentes toxinas bacterianas de varias especies. Toxinas como la toxina iota de C. perfringens y la toxina C2 de C. botulinum , unen una fracción de ribosil-ADP al residuo de arginina 177 de la superficie de la G-actina. Esto evita que la G-actina se ensamble para formar F-actina y, por lo tanto, el citoesqueleto se descompone, lo que resulta en la muerte celular. Los miembros insecticidas de la familia de toxinas ADP-ribosiltransferasa incluyen la toxina Mtx1 de Lysinibacillus sphaericus [32] y la toxina Vip1/Vip2 de Bacillus thuringiensis y algunos miembros de las toxinas del complejo de toxinas (Tc) de bacterias gramnegativas como las especies Photorhabdus y Xenorhabdus . Las regiones ricas en láminas beta de la proteína Mtx1 son secuencias similares a lectinas que pueden estar involucradas en interacciones de glicolípidos. [33]

Proteólisis de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKK)

El componente A de la toxina letal del ántrax es la zinc - metaloproteasa , que muestra especificidad para una familia conservada de proteínas quinasas activadas por mitógenos . La pérdida de estas proteínas da como resultado una interrupción de la señalización celular, lo que, a su vez, hace que la célula sea insensible a los estímulos externos, por lo que no se desencadena ninguna respuesta inmunitaria .

Aumento de los niveles intracelulares de AMPc

La toxina del edema del ántrax desencadena una afluencia de iones de calcio en la célula diana, lo que posteriormente eleva los niveles intracelulares de AMPc . Esto puede alterar profundamente cualquier tipo de respuesta inmunitaria, al inhibir la proliferación de leucocitos , la fagocitosis y la liberación de citocinas proinflamatorias .

Citolisinas dependientes del colesterol

Reconstrucción EM de un preporo de neumolisina
a) La estructura de la perfringolisina O [34] y b) la estructura de PluMACPF. [35] En ambas proteínas, los dos pequeños grupos de hélices α que se desenrollan y perforan la membrana están en rosa. ( PDB : 1PFO, 2QP2 ​)

Los CDC , como la neumolisina, de S. pneumoniae , forman poros de hasta 260 Å (26 nm), que contienen entre 30 y 44 unidades monoméricas. [36] Los estudios de microscopía electrónica de la neumolisina muestran que se ensambla en grandes complejos multiméricos de membrana periférica antes de sufrir un cambio conformacional en el que un grupo de hélices α en cada monómero se transforman en horquillas β anfipáticas extendidas que abarcan la membrana, de una manera que recuerda a la α-hemolisina, aunque a una escala mucho mayor (Fig. 3). Los CDC son homólogos a la familia MACPF de toxinas formadoras de poros, y se sugiere que ambas familias utilizan un mecanismo común (Fig. 4). [35] Las proteínas MACPF eucariotas funcionan en la defensa inmunológica y se encuentran en proteínas como la perforina y el complemento C9 [37] aunque la perivitelina-2 es una MACPF unida a una lectina de administración que tiene propiedades enterotóxicas y neurotóxicas hacia los ratones. [1] [2] [38]

Una familia de citolisinas altamente conservadas dependientes del colesterol, estrechamente relacionadas con la perfringolisina de Clostridium perfringens, son producidas por bacterias de todo el orden Bacillales e incluyen antrolisina, alveolisina y esfericolisina. [29] Se ha demostrado que la esfericolisina exhibe toxicidad para una gama limitada de insectos inyectados con la proteína purificada. [39]

Función biológica

Las bacterias pueden invertir mucho tiempo y energía en producir estas toxinas: el CPE puede representar hasta el 15% de la masa seca de C. perfringens en el momento de la esporulación . [ cita requerida ] Se cree que el propósito de las toxinas es uno de los siguientes:

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

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