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Toxina formadora de poros

α-hemolisina de S.aureus ( PDB : 7AHL ​)

Las proteínas formadoras de poros ( PFT , también conocidas como toxinas formadoras de poros ) generalmente son producidas por bacterias e incluyen una serie de exotoxinas proteicas, pero también pueden ser producidas por otros organismos como los caracoles manzana que producen perivitelina-2 [1] [2 ] o lombrices de tierra , que producen lisenina . Con frecuencia son citotóxicos (es decir, matan células ), ya que crean poros no regulados en la membrana de las células objetivo.

Tipos

Las PFT se pueden dividir en dos categorías, dependiendo de la arquitectura de hélice alfa o de barril beta de su canal transmembrana [3] que puede consistir en

Otras categorías:

Según TCDB , existen las siguientes familias de toxinas formadoras de poros:

Toxinas formadoras de poros beta

Las β-PFT se denominan así debido a sus características estructurales: están compuestas principalmente por dominios basados ​​en cadenas β . Tienen secuencias divergentes y Pfam los clasifica en varias familias, incluidas las leucocidinas, Etx-Mtx2, toxina-10 y aegerolisina. Las estructuras cristalográficas de rayos X han revelado algunos puntos en común: la α-hemolisina [6] y la leucocidina S de Panton-Valentine [7] están relacionadas estructuralmente. De manera similar, la aerolisina [8] y la toxina clostridial Epsilon. [9] y Mtx2 están vinculados en la familia Etx/Mtx2. [10]

Las ß-PFT incluyen una serie de toxinas de interés comercial para el control de insectos plaga. Estas toxinas son potentes pero también muy específicas para una gama limitada de insectos objetivo, lo que las convierte en agentes de control biológico seguros.

Los miembros insecticidas de la familia Etx/Mtx2 incluyen Mtx2 [10] y Mtx3 [11] de Lysinibacillus sphaericus que pueden controlar los mosquitos vectores de enfermedades humanas y también Cry15, Cry23, Cry33, Cry38, Cry45, Cry51, Cry60, Cry64 y Cry74 de Bacillus. thuringiensis [12] que controlan una variedad de plagas de insectos que pueden causar grandes pérdidas a la agricultura.

Las toxinas insecticidas de la familia Toxina-10 muestran una similitud general con las estructuras de las toxinas aerolisina y Etx/Mtx2, pero difieren en dos características notables. Si bien todas estas toxinas presentan un dominio de cabeza y un dominio de cola de hoja beta extendido más grande, en la familia Toxin_10, la cabeza se forma exclusivamente a partir de la región N-terminal de la secuencia primaria de aminoácidos, mientras que regiones de toda la secuencia de proteínas contribuyen al dominio principal en las toxinas Etx/Mtx2. Además, los dominios principales de las proteínas Toxin_10 muestran características similares a las lectinas de los dominios de unión a carbohidratos. Los únicos objetivos naturales informados de las proteínas Toxin_10 son los insectos. Con la excepción de Cry36 [13] y Cry78, [12] las toxinas Toxin_10 parecen actuar como toxinas binarias de dos partes. Las proteínas asociadas en estas combinaciones pueden pertenecer a diferentes grupos estructurales, dependiendo de la toxina individual: dos proteínas Toxin_10 (BinA y BinB) actúan juntas en la toxina mosquitocida Bin de Lysinibacillus sphaericus; [14] Toxin_10 Cry49 es codependiente del miembro de la familia de toxinas de 3 dominios Cry48 por su actividad contra las larvas de mosquito Culex ; [15] y la proteína Cry35 de Bacillus thuringiensis Toxin_10 interactúa con la familia de aegerolisina Cry34 para matar el gusano de la raíz del maíz occidental . [16] Este par de toxinas se ha incluido en plantas resistentes a insectos como el maíz SmartStax.

Modo de acción

Comparación estructural de α- hemolisina en forma de poro (rosa/rojo) y PVL en forma soluble (verde pálido/verde). Se postula que la sección verde en PVL "se voltea" hacia la conformación "roja" como se ve en la α-Haemolysin. ( APD : 7AHL, 1T5R ​)

Las β-PFT son proteínas dimórficas que existen como monómeros solubles y luego se ensamblan para formar conjuntos multiméricos que constituyen el poro. La Figura 1 muestra la forma de poro de la α- hemolisina , la primera estructura cristalina de una β-PFT en su forma de poro. Siete monómeros de α-hemolisina se unen para crear el poro en forma de hongo . El "sombrero" del hongo se asienta en la superficie de la célula y el "tallo" del hongo penetra la membrana celular, haciéndola permeable (ver más adelante). El 'tallo' está compuesto por un barril β de 14 hebras , con dos hebras donadas de cada monómero.

Una estructura de la citolisina de Vibrio cholerae [17] en forma de poro también es heptamérica; sin embargo, Staphylococcus aureus gamma-hemolisina [18] revela un poro octomérico y, en consecuencia, con un "tallo" de 16 hebras.

La estructura de la leucocidina S de Panton-Valentine [19] muestra una estructura altamente relacionada, pero en su estado monomérico soluble. Esto muestra que las hebras involucradas en la formación del 'tallo' tienen una conformación muy diferente , como se muestra en la Fig. 2.

Comparación estructural de α-hemolisina en forma de poro (rosa/rojo) y PVL en forma soluble (verde pálido/verde). Se postula que la sección verde en PVL "se voltea" hacia la conformación "roja" como se ve en la α-Haemolysin. (PDB: 7AHL, 1T5R) Las β-PFT son proteínas dimórficas que existen como monómeros solubles y luego se ensamblan para formar conjuntos multiméricos que constituyen el poro. La Figura 1 muestra la forma de poro de la α-hemolisina, la primera estructura cristalina de una β-PFT en su forma de poro. Siete monómeros de α-hemolisina se unen para crear el poro en forma de hongo. El "sombrero" del hongo se asienta en la superficie de la célula y el "tallo" del hongo penetra la membrana celular, haciéndola permeable (ver más adelante). El 'tallo' está compuesto por un barril β de 14 hebras, con dos hebras donadas de cada monómero. Una estructura de la citolisina PDB:3O44 de Vibrio cholerae [20] en forma de poro también es heptamérica; sin embargo, Staphylococcus aureus gamma-hemolisina (PDB:3B07) [21] revela un poro octomérico y, en consecuencia, con un "tallo" de 16 hebras. La estructura de leucocidina S de Panton-Valentine (PDB: 1T5R) [7] muestra una estructura altamente relacionada, pero en su estado monomérico soluble. Esto muestra que las hebras involucradas en la formación del 'tallo' tienen una conformación muy diferente, como se muestra en la Fig. 2. Mientras que la toxina Bin de Lysinibacillus sphaericus es capaz de formar poros en membranas artificiales [22] y células de mosquito en cultivo, [23 ] también provoca una serie de otros cambios celulares, incluida la absorción de toxinas en los endosomas reciclados y la producción de vesículas autofágicas grandes [24] y la causa final de la muerte celular puede ser la apoptosis. [25] También se observan efectos similares sobre la biología celular con otras actividades de Toxin_10 [26] [27] pero aún no se han establecido las funciones de estos eventos en la toxicidad.

Asamblea

La transición entre monómero soluble y protómero asociado a membrana a oligómero no es trivial: se cree que las β-PFT siguen una ruta de ensamblaje similar a la de las CDC (ver Citolisinas dependientes de colesterol más adelante), en el sentido de que primero deben ensamblarse en la superficie celular (en algunos casos de forma mediada por receptores ) en un estado previo a los poros. Después de esto, se produce el cambio conformacional a gran escala en el que se forma la sección que atraviesa la membrana y se inserta en la membrana. La porción que ingresa a la membrana, denominada cabeza, suele ser apolar e hidrófoba, lo que produce una inserción energéticamente favorable de la toxina formadora de poros. [3]

Especificidad

Algunas β-PFT, como la toxina ε clostridial y la enterotoxina de Clostridium perfringens (CPE), se unen a la membrana celular a través de receptores específicos (posiblemente ciertas claudinas para CPE, [28] posiblemente anclajes GPI u otros azúcares para la toxina ε); la concentración local de las toxinas, permitiendo la oligomerización y la formación de poros.

El componente BinB Toxin_10 de la toxina Bin de Lysinibacillus sphaericus reconoce específicamente una alfa glicosidasa anclada en GPI en el intestino medio de los mosquitos Culex [29] y Anopheles , pero no la proteína relacionada que se encuentra en los mosquitos Aedes, [30] , por lo que confiere especificidad a la toxina.

Los efectos citoletales del poro.

Cuando se forma el poro, se altera la estricta regulación de lo que puede y no puede entrar/salir de una célula. Los iones y moléculas pequeñas, como aminoácidos y nucleótidos dentro de la célula, salen y entra agua del tejido circundante. La pérdida de moléculas pequeñas importantes en la célula puede alterar la síntesis de proteínas y otras reacciones celulares cruciales. La pérdida de iones, especialmente de calcio , puede provocar que las vías de señalización celular se activen o desactiven de forma espuria. La entrada incontrolada de agua en una célula puede hacer que la célula se hinche sin control: esto provoca un proceso llamado formación de ampollas , en el que grandes partes de la membrana celular se distorsionan y ceden bajo la creciente presión interna. Al final, esto puede provocar que la célula explote. En particular, los eritrocitos libres de armas nucleares bajo la influencia de la alfa-estafilotoxina sufren hemólisis con la pérdida de una gran cantidad de proteína, la hemoglobina.

Toxinas binarias

Hay muchos tipos diferentes de toxinas binarias. El término toxina binaria simplemente implica una toxina de dos partes donde ambos componentes son necesarios para la actividad tóxica. Varias β-PFT forman toxinas binarias.

Como se analizó anteriormente, la mayoría de las proteínas de la familia Toxin_10 actúan como parte de toxinas binarias con proteínas asociadas que pueden pertenecer a Toxin_10 u otras familias estructurales. La interacción de los componentes individuales no ha sido bien estudiada hasta la fecha. Otras toxinas de lámina beta de importancia comercial también son binarias. Entre ellas se incluye la toxina Cry23/Cry37 del Bacillus thuringiensis. [31] Estas toxinas tienen cierta similitud estructural con la toxina binaria Cry34/Cry35, pero ninguno de los componentes muestra coincidencia con las familias Pfam establecidas y las características de la proteína Cry23 más grande tienen más en común con la familia Etx/Mtx2 que con la familia Toxin_10, a la que Cry35 pertenece.

Toxinas binarias enzimáticas

Algunas toxinas binarias están compuestas de un componente enzimático y un componente que participa en las interacciones de la membrana y la entrada del componente enzimático a la célula. El componente que interactúa con la membrana puede tener dominios estructurales ricos en láminas beta. Las toxinas binarias, como las toxinas letales del ántrax y del edema (artículo principal: toxina del ántrax), la toxina iota de C. perfringens y las toxinas citoletales de C. difficile constan de dos componentes (por lo tanto, binarios ):

En estas toxinas binarias enzimáticas, el componente B facilita la entrada de la "carga útil" enzimática (subunidad A) en la célula objetivo, mediante la formación de poros homooligoméricos, como se muestra arriba para las βPFT. Luego, el componente A ingresa al citosol e inhibe las funciones celulares normales mediante uno de los siguientes medios:

ADP-ribosilación

La ADP-ribosilación es un método enzimático común utilizado por diferentes toxinas bacterianas de diversas especies. Toxinas como la toxina iota de C. perfringens y la toxina C2 de C. botulinum unen un resto ribosil-ADP al residuo de arginina 177 de la actina G de la superficie. Esto evita que la actina G se ensamble para formar actina F y, por tanto, el citoesqueleto se descompone, lo que provoca la muerte celular. Los miembros insecticidas de la familia de toxinas ADP-ribosiltransferasa incluyen la toxina Mtx1 de Lysinibacillus sphaericus [32] y la toxina Vip1/Vip2 de Bacillus thuringiensis y algunos miembros del complejo de toxinas (Tc) de bacterias gramnegativas como las especies Photorhabdus y Xenorhabdus . . Las regiones ricas en lámina beta de la proteína Mtx1 son secuencias similares a lectinas que pueden estar involucradas en interacciones de glicolípidos. [33]

Proteólisis de proteínas quinasas quinasas activadas por mitógenos (MAPKK)

El componente A de la toxina letal de la toxina del ántrax es la metaloproteasa de zinc , que muestra especificidad por una familia conservada de proteínas quinasas activadas por mitógenos . La pérdida de estas proteínas da como resultado una degradación de la señalización celular, lo que, a su vez, hace que la célula sea insensible a los estímulos externos y, por lo tanto, no se desencadena ninguna respuesta inmune .

Aumento de los niveles intracelulares de AMPc

La toxina del edema del ántrax provoca una entrada de iones de calcio en la célula diana. Posteriormente, esto eleva los niveles de AMPc intracelular . Esto puede alterar profundamente cualquier tipo de respuesta inmune, al inhibir la proliferación de leucocitos , la fagocitosis y la liberación de citoquinas proinflamatorias .

Citolisinas dependientes del colesterol

Reconstrucción EM de un preporo de neumolisina
a) La estructura de perfringolisina O [34] y b) la estructura de PluMACPF. [35] En ambas proteínas, los dos pequeños grupos de hélices α que se desenroscan y perforan la membrana están en rosa. ( PDB : 1PFO, 2QP2 ​)

Las CDC , como la neumolisina, de S. pneumoniae , forman poros de hasta 260 Å (26 nm) y contienen entre 30 y 44 unidades monoméricas. [36] Los estudios de microscopía electrónica de la neumolisina muestran que se ensambla en grandes complejos multiméricos de membrana periférica antes de sufrir un cambio conformacional en el que un grupo de hélices α en cada monómero se transforma en horquillas β anfipáticas extendidas que atraviesan la membrana, de una manera recuerda a la α-hemolisina, aunque en una escala mucho mayor (Fig. 3). Las CDC son homólogas a la familia MACPF de toxinas formadoras de poros y se sugiere que ambas familias utilizan un mecanismo común (Fig. 4). [35] Las proteínas eucariotas MACPF funcionan en la defensa inmune y se encuentran en proteínas como la perforina y el complemento C9 [37] aunque la perivitelina-2 es una MACPF unida a una lectina de administración que tiene propiedades enterotóxicas y neurotóxicas para ratones. [1] [2] [38]

Una familia de citolisinas dependientes del colesterol altamente conservadas, estrechamente relacionadas con la perfringolisina de Clostridium perfringens , son producidas por bacterias de todo el orden Bacillales e incluyen antrolisina, alveolisina y esfericolisina. [29] Se ha demostrado que la esfericolisina presenta toxicidad en una gama limitada de insectos a los que se les inyecta la proteína purificada. [39]

función biológica

Las bacterias pueden invertir mucho tiempo y energía en producir estas toxinas: el CPE puede representar hasta el 15% de la masa seca de C. perfringens en el momento de la esporulación . [ cita necesaria ] Se cree que el propósito de las toxinas es uno de los siguientes:

Ver también

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Otras lecturas

enlaces externos

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