Las toxinas de Coley (también llamadas toxina de Coley , [1] vacuna de Coley , [2] vacuna de Coley , fluido de Coley o vacuna bacteriana mixta ) son una mezcla que contiene toxinas filtradas de bacterias muertas de las especies Streptococcus pyogenes y Serratia marcescens , llamada así por William Coley , un oncólogo quirúrgico del Hospital de Cirugía Especial que desarrolló la mezcla a fines del siglo XIX como tratamiento para el cáncer . [3]
Su uso a finales del siglo XIX y principios del XX representó un precursor de la inmunoterapia moderna contra el cáncer , aunque en ese momento su mecanismo de acción no se entendía completamente. [4]
No hay evidencia de que las toxinas de Coley tengan alguna eficacia en el tratamiento del cáncer, y su uso corre el riesgo de causar daños graves. [5]
Según Cancer Research UK , "la evidencia científica disponible actualmente no respalda las afirmaciones de que las toxinas de Coley puedan tratar o prevenir el cáncer". [5] Las personas con cáncer que toman toxinas de Coley junto con tratamientos convencionales contra el cáncer, o que las usan como sustituto de esos tratamientos, corren el riesgo de dañar gravemente su salud. [5]
La inmunoterapia bacteriana para el tratamiento del cáncer se ha utilizado a lo largo de la historia, y los primeros casos se remontan a alrededor del 2600 a . C. [6] El médico egipcio Imhotep trataba los tumores con una cataplasma, seguida de una incisión, para facilitar el desarrollo de la infección en la ubicación deseada y provocar la regresión de los tumores. En el siglo XIII, San Peregrino experimentó una regresión espontánea del tumor, después de que este se infectara. En los siglos XVIII y XIX, la infección deliberada de los tumores era un tratamiento estándar, por el cual las heridas quirúrgicas se dejaban abiertas para facilitar el desarrollo de la infección. A lo largo de este período, los médicos informaron sobre el tratamiento exitoso del cáncer al exponer el tumor a la infección, incluido el informe del médico francés Dussosoy, que cubrió un carcinoma de mama ulcerado con un paño empapado en secreción gangrenosa, lo que provocó la desaparición del tumor. [7] [8] [9] Las observaciones de una relación entre la infección y la regresión del cáncer se remontan al menos al siglo XVIII. [10] [11] Más específicamente, las observaciones de una aparente relación entre la erisipela y la remisión del cáncer son anteriores a Coley. [12] Por ejemplo, Antón Chéjov , en su calidad de médico, registró dicha relación en 1884. [13]
Coley comenzó sus investigaciones después de la muerte de una de sus primeras pacientes, Elizabeth Dashiell, a causa de un sarcoma . Dashiell era una amiga íntima de la infancia de John D. Rockefeller Jr. , quien más tarde indicó que su muerte fue lo que motivó su posterior financiación de la investigación del cáncer. [14] [4]
Frustrado por este caso, la investigación posterior de Coley lo llevó a anunciar evidencia de la aparente relación entre la infección y la regresión del cáncer, que publicó en 1891. [15] Sus intentos iniciales de infección deliberada fueron mixtos, [16] pero en 1893 comenzó a combinar Streptococcus pyogenes y Serratia marcescens , basándose en la investigación de GH Roger que indicaba que esta combinación conducía a una mayor virulencia. [17]
Coley publicó los resultados de su trabajo como una serie de casos, lo que dificulta su interpretación con seguridad. Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer , "se necesitaría más investigación para determinar qué beneficio, si lo hubiera, podría tener esta terapia para las personas con cáncer". [18]
Las llamadas toxinas de Coley se utilizaron contra diferentes tipos de cáncer desde el año 1893 [19] hasta el año 1963. Durante la primera década de existencia de la preparación, se cambió de una mezcla sin filtrar de bacterias muertas a una mezcla filtrada en porcelana [4] , lo que redujo el perfil de efectos adversos. [4] A partir de 1923, Parke-Davis fue la única fuente comercial de toxinas de Coley en los Estados Unidos . Hall (1997) [4] explica que las versiones utilizadas por el propio Coley eran compuestas a medida, aunque la fórmula para la preparación nunca se estandarizó. [20]
A raíz de la controversia sobre la talidomida y la Enmienda Kefauver Harris de 1962, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) otorgó a las toxinas de Coley el estatus de "nuevo fármaco", por lo que es ilegal recetarlas fuera de los ensayos clínicos . [21] Desde entonces, se han realizado varios ensayos clínicos pequeños con resultados mixtos. [22]
Las toxinas de Coley también fueron producidas por la pequeña empresa farmacéutica alemana Südmedica [23] y vendidas bajo el nombre comercial Vaccineurin . [24] Sin embargo, la producción cesó en 1990 debido a la falta de nueva aprobación por parte del Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Dispositivos Médicos .
Se propusieron múltiples razones para explicar cómo podrían funcionar las toxinas de Coley.
Una de las razones es que los macrófagos están en "modo de reparación", fomentando el crecimiento del cáncer, o en "modo de defensa", destruyendo el cáncer. Sin embargo, los macrófagos están en "modo de defensa" sólo si hay algún enemigo reconocido. Como el tejido canceroso no se reconoce como enemigo (sino como tejido corporal normal), existe la necesidad de poner más macrófagos en "modo de defensa" simulando una infección . La infección simulada da como resultado una fiebre real . A diferencia de la hipertermia , la fiebre real no sólo significa calentamiento del cuerpo sino también mayor actividad del sistema inmunológico . Por lo tanto, la fiebre se considera una condición previa para que una terapia con toxinas de Coley tenga éxito. [10] [25] [26]
Uno de los agentes de la toxina de Coley que se cree que es biológicamente activo es un lipopolisacárido que causa fiebre. [27] Se cree que la fiebre resultante del lipopolisacárido aumenta la actividad de los linfocitos y potencia el factor de necrosis tumoral (TNF). Tsung y Norton en Surgical Oncology informaron que se pensaba que el agente activo era la interleucina-12 , en lugar del TNF. [28]
Otra hipótesis sostiene que la estreptoquinasa (producida por bacterias muertas de la especie Streptococcus pyogenes junto con el plasminógeno del paciente) es el agente activo de las toxinas de Coley. [29] [30] Esta hipótesis está respaldada por el hecho de que la estreptoquinasa se ha asociado con el tratamiento exitoso de la tromboangeítis obliterante . [31]
Una fiebre intensa, que se produce en respuesta al líquido de Coley, genera factores inflamatorios con actividad coestimulante, que activan las células dendríticas en reposo (CD), lo que lleva a la activación de las células T anérgicas, posiblemente lograda a través de un segundo proceso, donde el daño físico a las células cancerosas conduce a un suministro repentino de antígenos cancerosos a la población de células dendríticas. [10] [25]
Una empresa biotecnológica privada, Coley Pharmaceutical Group, ha llevado a cabo ensayos clínicos utilizando secuencias genéticas que pueden haber contribuido a la eficacia de la toxina de Coley, y fue adquirida por Pfizer en enero de 2008. [32] Además, la Clínica Waisbren en Wisconsin informa que ha utilizado la toxina de Coley para tratar a pacientes desde 1972. [33] Las toxinas de Coley generalmente no están disponibles donde se requiere aprobación o licencia (en particular en los Estados Unidos y Alemania).
Los fabricantes de medicamentos, incluidos Pfizer y Sanofi-Aventis, están interesados en versiones modernas de las toxinas de Coley; [34] Pfizer ha adquirido Coley Pharmaceutical Group, creado en 1997 [35]
Algunos médicos especializados en Alemania aplican toxinas de Coley a sus pacientes. Pueden hacerlo legalmente porque en Alemania se pueden producir medicamentos no aprobados, aunque no se pueden vender ni regalar. Los médicos pueden acudir a laboratorios especiales y producir allí las toxinas de Coley con sus propias manos. Las toxinas de Coley todavía pueden ser aplicadas por un médico autorizado, porque en Alemania existe la " Therapiefreiheit " (" libertad terapéutica "), el derecho legal de aplicar cualquier terapia que un médico considere apropiada a la luz de sus conocimientos médicos. Por ejemplo, el Dr. Josef Issels utilizó varios tratamientos no convencionales y controvertidos, incluidas las toxinas de Coley, para pacientes con cáncer en la segunda mitad del siglo XX.
Este tipo de terapia se ofrece como "Fiebertherapie" ( terapia de la fiebre ) o mejor "Aktive Fiebertherapie" (terapia activa de la fiebre). Este término fue introducido por E. Göhring en 1985. [36] La terapia de hipertermia o termoterapia no es el mismo tipo de tratamiento, aunque a veces se la denomina incorrectamente "terapia de la fiebre". [ cita requerida ]
Según un artículo publicado en el Iowa Orthopedic Journal , el establishment médico se opuso a las toxinas de Coley a pesar de sus informes de buenos resultados, porque no se creía que sus informes fueran creíbles. [37] Hall (1997) [4] explora ampliamente el tema; una de las lentes a través de las cuales Hall lo explora es la relación complicada de décadas de James Ewing y William Coley como colegas en la misma institución. Hall explica que los aspectos del trabajo de Coley que no tenían suficiente respaldo científico (el énfasis anecdótico, la falta de una fórmula estandarizada para las preparaciones de toxinas, la falta de ensayos clínicos metodológicamente rigurosos y (relacionado con esto) el problema de la poca replicabilidad) llevaron a muchos científicos a descartar todo uso de las toxinas de Coley como una mera tontería. Aunque la verdad era más compleja de lo que ese despido reconoció, es un hecho que las toxinas nunca llegaron a la etapa de un medicamento seguro y efectivo, y hoy su uso como medicina alternativa es claramente defectuoso por la misma razón que la malarioterapia como medicina alternativa es defectuosa, dado lo que la humanidad ahora sabe sobre biología molecular que no se conocía cuando se probaron estas terapias más antiguas: incluso si ciertos tipos de desafío inmunológico o inmunomodulación pueden producir efectos inmunoterapéuticos deseables, estos métodos crudos de inducir tal desafío o modulación no son lo suficientemente específicos (no están lo suficientemente dirigidos), presentan demasiados daños y no funcionan lo suficientemente consistentemente como para brindar beneficios a la mayoría de los pacientes, al depender de factores moleculares idiotípicos (que no se entendían en absoluto cuando se desarrollaron las terapias por primera vez y que incluso hoy en día todavía no son fáciles de manejar para los diseñadores de inmunoterapia).