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herg

hERG (el gen humano relacionado con Ether - à-go - go ) es un gen ( KCNH2 ) que codifica una proteína conocida como Kv 11.1 , la subunidad alfa de un canal iónico de potasio . Este canal iónico (a veces denominado simplemente 'hERG') es mejor conocido por su contribución a la actividad eléctrica del corazón : el canal hERG media la corriente repolarizante I Kr en el potencial de acción cardíaco , que ayuda a coordinar los latidos del corazón.

Cuando la capacidad de este canal para conducir corriente eléctrica a través de la membrana celular se inhibe o se ve comprometida, ya sea por la aplicación de medicamentos o por mutaciones raras en algunas familias, [5] puede resultar en un trastorno potencialmente fatal llamado síndrome de QT largo . Por el contrario, las mutaciones genéticas que aumentan la corriente a través de estos canales pueden provocar el trastorno hereditario relacionado del ritmo cardíaco, el síndrome de QT corto . [6] Varios medicamentos clínicamente exitosos en el mercado han tenido la tendencia a inhibir hERG, alargando el QT y potencialmente conduciendo a una irregularidad fatal de los latidos del corazón (una taquiarritmia ventricular llamada torsades de pointes ). Esto ha convertido a la inhibición de hERG en un antiobjetivo importante que debe evitarse durante el desarrollo de fármacos. [7]

hERG también se ha asociado con la modulación de las funciones de algunas células del sistema nervioso [8] [9] y con el establecimiento y mantenimiento de características similares al cáncer en las células leucémicas. [10]

Función

hERG forma la porción principal de una de las proteínas del canal iónico (la corriente rectificadora retardada "rápida" ( I Kr )) que conduce iones de potasio (K + ) fuera de las células musculares del corazón ( miocitos cardíacos ), y esta corriente es Es fundamental para cronometrar correctamente el regreso al estado de reposo ( repolarización ) de la membrana celular durante el potencial de acción cardíaco. [7] A veces, cuando se hace referencia a los efectos farmacológicos de los medicamentos, los términos "canales hERG" e I Kr se usan indistintamente, pero, en el sentido técnico, los "canales hERG" sólo pueden ser creados por científicos en el laboratorio; en términos formales, los canales naturales del cuerpo que incluyen hERG reciben el nombre de la corriente eléctrica que se ha medido en ese tipo de célula, así, por ejemplo, en el corazón, el nombre correcto es I Kr . Esta diferencia en nomenclatura se vuelve más clara en la controversia sobre si los canales que conducen I Kr incluyen otras subunidades (p. ej., subunidades beta [11] [12] [13] ) o si los canales incluyen una mezcla de diferentes tipos ( isoformas ) de hERG. , [14] [15] pero, cuando la forma originalmente descubierta de hERG [16] [17] [18] se transfiere experimentalmente a células que previamente carecían de hERG (es decir, expresión heteróloga ), se forma un canal iónico de potasio y este canal tiene muchas características distintivas de la corriente rectificadora retardada "rápida" cardíaca ( I Kr ), [18] [17] [15] incluida la rectificación interna de I Kr que da como resultado que el canal produzca una "corriente resurgente paradójica" en respuesta a la repolarización de la membrana. [19]

Estructura

Aún no se dispone de una estructura atómica detallada para hERG basada en cristalografía de rayos X , pero recientemente se han resuelto estructuras mediante microscopía electrónica. [20] En el laboratorio, el canal de potasio hERG expresado heterólogamente comprende 4 subunidades alfa idénticas, que forman el poro del canal a través de la membrana plasmática . Cada subunidad hERG consta de 6 hélices alfa transmembrana , numeradas S1-S6, una hélice de poro situada entre S5 y S6, y extremos N y C ubicados en el citoplasma . La hélice S4 contiene un residuo de aminoácido arginina o lisina cargado positivamente en cada tercera posición y se cree que actúa como un sensor sensible al voltaje, lo que permite que el canal responda a los cambios de voltaje cambiando las conformaciones entre los estados conductor y no conductor (llamado 'puerta'). Entre las hélices S5 y S6, hay un bucle extracelular (conocido como "la torreta") y "el bucle de poros", que comienza y termina extracelularmente pero forma un bucle dentro de la membrana plasmática; el bucle de poro para cada una de las subunidades hERG en un canal mira hacia el poro conductor de iones y es adyacente a los bucles correspondientes de las otras 3 subunidades, y juntas forman la región del filtro de selectividad del poro del canal. La secuencia de selectividad, SVGFG, es muy similar a la contenida en los canales bacterianos de KcsA . [7] Aunque aún no se dispone de una estructura cristalina completa para hERG, se ha encontrado una estructura para el extremo N citoplasmático, que se demostró que contiene un dominio PAS (aminoácido 26-135) que ralentiza la velocidad de desactivación. [21]

Genética

Las mutaciones con pérdida de función en este canal pueden provocar el síndrome de QT largo (LQT2), mientras que las mutaciones con ganancia de función pueden provocar el síndrome de QT corto . Ambos trastornos clínicos se derivan de una disfunción de los canales iónicos (las llamadas canalopatías ) que pueden conducir al riesgo de arritmias cardíacas potencialmente mortales (p. ej., torsades de pointes ), debido a alteraciones de la repolarización del potencial de acción cardíaco. [18] [22] Hay muchas más mutaciones hERG descritas para el síndrome de QT largo que para el síndrome de QT corto. [5]

Interacciones con la drogas

Este canal también es sensible a la unión de fármacos, así como a la disminución de los niveles extracelulares de potasio, los cuales pueden provocar una disminución de la función del canal y el síndrome de QT largo inducido (adquirido) por fármacos . Entre los fármacos que pueden provocar la prolongación del intervalo QT, los más comunes incluyen antiarrítmicos (especialmente Clase 1A y Clase III), agentes antipsicóticos y ciertos antibióticos (incluidas quinolonas y macrólidos). [7]

Aunque existen otros objetivos potenciales para los efectos adversos cardíacos, se sabe que la gran mayoría de los fármacos asociados con la prolongación adquirida del intervalo QT interactúan con el canal de potasio hERG. Una de las razones principales de este fenómeno es el vestíbulo interno más grande del canal hERG, lo que proporciona más espacio para que muchas clases diferentes de fármacos se unan y bloqueen este canal de potasio. [23]

Los canales que contienen hERG están bloqueados por la amiodarona y prolonga el intervalo QT, pero sus múltiples efectos antiarrítmicos evitan que esto cause torsades de pointes. [24]

La tioridazina provoca una prolongación particularmente grave del QTc al bloquear hERG y fue retirada por el fabricante por este motivo.

Consideraciones sobre el desarrollo de fármacos

Debido al potencial documentado de los fármacos que prolongan el intervalo QT, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos emitió recomendaciones para el establecimiento de un perfil de seguridad cardíaca durante el desarrollo preclínico de fármacos: ICH S7B. [25] La evaluación no clínica del potencial de repolarización ventricular retardada (prolongación del intervalo QT) por parte de productos farmacéuticos humanos, publicada como CHMP/ICH/423/02, adoptada por el CHMP en mayo de 2005. Los estudios preclínicos de hERG deben realizarse en un entorno GLP .

Nombrar

El gen hERG fue nombrado y descrito por primera vez en un artículo de Jeff Warmke y Barry Ganetzky, ambos en la Universidad de Wisconsin-Madison . [16] El gen hERG es el homólogo humano del gen Ether-à-go-go que se encuentra en la mosca Drosophila ; Ether-à-go-go fue nombrado en la década de 1960 por William D. Kaplan y William E. Trout, III, mientras estaba en el Hospital City of Hope en Duarte, California . Cuando las moscas con mutaciones en el gen Ether-à-go-go son anestesiadas con éter , sus patas empiezan a temblar, como cuando bailaban en el entonces popular club nocturno Whiskey a Go Go en West Hollywood, California . [26]

Interacciones

Se ha demostrado que HERG interactúa con la proteína épsilon 14-3-3, codificada por YWHAE . [27]

Ver también

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000038319 - Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Otras lecturas

enlaces externos