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Antiobjetivo

En farmacología , un antiobjetivo (o fuera del objetivo ) es un receptor , enzima u otro objetivo biológico que, cuando es afectado por un fármaco, causa efectos secundarios indeseables . Durante el diseño y desarrollo de medicamentos , es importante que las compañías farmacéuticas se aseguren de que los nuevos medicamentos no muestren actividad significativa en ninguna de una serie de antiobjetivos, la mayoría de los cuales se descubren en gran medida por casualidad. [1] [2]

Entre los antiobjetivos más conocidos y más importantes se encuentran el canal hERG y el receptor 5-HT 2B , los cuales causan problemas a largo plazo con la función cardíaca que pueden resultar fatales ( síndrome de QT largo y fibrosis cardíaca , respectivamente), en un pequeño pero impredecible proporción de usuarios. Ambos objetivos se descubrieron como resultado de altos niveles de efectos secundarios distintivos durante la comercialización de ciertos medicamentos y, si bien algunos medicamentos más antiguos con actividad hERG significativa todavía se usan con precaución, la mayoría de los medicamentos que se ha demostrado que son fuertes 5 -Los agonistas de HT 2B se retiraron del mercado y casi siempre se suspenderá el desarrollo de cualquier compuesto nuevo si la evaluación inicial muestra una alta afinidad por estos objetivos. [3] [4] [5] [6] [7] [8]

El agonismo del receptor 5-HT 2A es un antiobjetivo porque los agonistas del receptor 5-HT 2A están asociados con efectos alucinógenos . [9] Según David E. Nichols , "Las discusiones a lo largo de los años con muchos colegas que trabajan en la industria farmacéutica me han informado que si al examinar un posible nuevo fármaco se descubre que tiene actividad agonista de la serotonina 5-HT 2A , casi siempre indica el fin de cualquier desarrollo posterior de esa molécula". [9] Sin embargo, hay algunas excepciones, por ejemplo, efavirenz y lorcaserina , que pueden activar el receptor 5-HT 2A y causar efectos psicodélicos en dosis altas. [10] [11] [12]

El crecimiento del campo de la quimioproteómica ha ofrecido una variedad de estrategias para identificar objetivos no deseados a gran escala del proteoma. [13]

Ver también

Referencias

  1. ^ Klabunde, T.; Evers, A. (2005). "Modelado antiobjetivo de GPCR: modelos de farmacóforo para GPCR de unión a aminas biogénicas para evitar efectos secundarios mediados por GPCR". ChemBioChem . 6 (5): 876–889. doi :10.1002/cbic.200400369. PMID  15791686. S2CID  33198528.
  2. ^ Precio, D.; Blagg, J.; Jones, L.; Greene, N.; Apuesta, T. (2009). "Propiedades fisicoquímicas de los fármacos asociadas con resultados toxicológicos in vivo: una revisión". Opinión de expertos sobre metabolismo y toxicología de fármacos . 5 (8): 921–931. doi :10.1517/17425250903042318. PMID  19519283. S2CID  34208589.
  3. ^ De Ponti, F.; Poluzzi, E.; Cavalli, A.; Recanatini, M.; Montañaro, N. (2002). "Seguridad de los fármacos no antiarrítmicos que prolongan el intervalo QT o inducen torsade de pointes: una descripción general". Seguridad de los medicamentos . 25 (4): 263–286. doi :10.2165/00002018-200225040-00004. PMID  11994029. S2CID  37288519.
  4. ^ Recanatini, M.; Poluzzi, E.; Masetti, M.; Cavalli, A.; De Ponti, F. (2005). "Prolongación del QT mediante el bloqueo del canal hERG K (+): conocimientos y estrategias actuales para la predicción temprana durante el desarrollo de fármacos". Reseñas de investigaciones medicinales . 25 (2): 133–166. doi : 10.1002/med.20019 . PMID  15389727. S2CID  34637861.
  5. ^ Raschi, E.; Vasina, V.; Poluzzi, E.; De Ponti, F. (2008). "El canal hERG K+: estrategias objetivo y antiobjetivo en el desarrollo de fármacos". Investigación farmacológica . 57 (3): 181-195. doi :10.1016/j.phrs.2008.01.009. PMID  18329284.
  6. ^ Raschi, E.; Ceccarini, L.; De Ponti, F.; Recanatini, M. (2009). "Toxicidad de fármacos relacionados con hERG y modelos para predecir la responsabilidad de hERG y la prolongación del intervalo QT". Opinión de expertos sobre metabolismo y toxicología de fármacos . 5 (9): 1005-1021. doi :10.1517/17425250903055070. PMID  19572824. S2CID  207490564.
  7. ^ Huang, X.; Setola, V.; Yadav, P.; Allen, J.; Rogan, S.; Hanson, B.; Revankar, C.; Robers, M.; Doucette, C.; Roth, BL (2009). "El perfil de actividad funcional paralelo revela que los valvulopatógenos son potentes agonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina2B: implicaciones para la evaluación de la seguridad de los medicamentos". Farmacología molecular . 76 (4): 710–722. doi : 10,1124/mol.109.058057. PMC 2769050 . PMID  19570945. 
  8. ^ Bhattacharyya, S.; Schapira, AH; Mikhailidis, DP; Davar, J. (2009). "Valvulopatía fibrótica inducida por fármacos". La lanceta . 374 (9689): 577–85. doi :10.1016/S0140-6736(09)60252-X. PMID  19683643. S2CID  205953943.
  9. ^ ab Nichols DE (2016). "Psicodélicos". Farmacéutico. Rdo . 68 (2): 264–355. doi :10.1124/pr.115.011478. PMC 4813425 . PMID  26841800. 
  10. ^ Treisman GJ, Soudry O (2016). "Efectos neuropsiquiátricos de los medicamentos antivirales contra el VIH". Seguridad contra las drogas . 39 (10): 945–57. doi :10.1007/s40264-016-0440-y. PMID  27534750. S2CID  6809436.
  11. ^ Gatch MB, Kozlenkov A, Huang RQ, Yang W, Nguyen JD, González-Maeso J, Rice KC, Francia CP, Dillon GH, Forster MJ, Schetz JA (2013). "El fármaco antirretroviral contra el VIH efavirenz tiene propiedades similares al LSD". Neuropsicofarmacología . 38 (12): 2373–84. doi :10.1038/npp.2013.135. PMC 3799056 . PMID  23702798. 
  12. ^ "Listas de sustancias controladas: colocación de Lorcaserin en la Lista IV". 2013-05-08.
  13. ^ Moellering, Raymond E.; Cravatt, Benjamin F. (enero de 2012). "Cómo la quimioproteómica puede permitir el descubrimiento y desarrollo de fármacos". Química y Biología . 19 (1): 11-22. doi :10.1016/j.chembiol.2012.01.001. ISSN  1074-5521. PMC 3312051 .