El factor de crecimiento nervioso ( NGF ) es un factor neurotrófico y neuropéptido que interviene principalmente en la regulación del crecimiento, el mantenimiento, la proliferación y la supervivencia de determinadas neuronas diana . Es quizás el factor de crecimiento prototípico , ya que fue uno de los primeros en ser descrito. Desde que fue aislado por primera vez por los premios Nobel Rita Levi-Montalcini y Stanley Cohen en 1956, se han identificado numerosos procesos biológicos en los que interviene el NGF, dos de ellos son la supervivencia de las células beta pancreáticas y la regulación del sistema inmunitario .
Cuando se expresa , el NGF se encuentra inicialmente en un complejo 7S de 130 kDa de 3 proteínas: alfa-NGF, beta-NGF y gamma-NGF (en una proporción de 2:1:2). Esta forma de NGF también se conoce como proNGF (precursor del NGF). La subunidad gamma de este complejo actúa como una serina proteasa y escinde el extremo N-terminal de la subunidad beta, activando así la proteína y convirtiéndola en NGF funcional.
El término factor de crecimiento nervioso generalmente se refiere a la subunidad beta 2.5S, de 26 kDa de la proteína, el único componente del complejo 7S NGF que es biológicamente activo (es decir, que actúa como una molécula de señalización).
Como sugiere su nombre, el NGF está involucrado principalmente en el crecimiento, así como en el mantenimiento, la proliferación y la supervivencia de las células nerviosas (neuronas) y es fundamental para la supervivencia y el mantenimiento de las neuronas simpáticas y sensoriales a medida que experimentan apoptosis en su ausencia. [5] Sin embargo, varios estudios recientes sugieren que el NGF también está involucrado en vías además de las que regulan el ciclo de vida de las neuronas.
El NGF puede impulsar la expresión de genes como bcl-2 al unirse a la quinasa del receptor de tropomiosina A , que estimula la proliferación y supervivencia de la neurona objetivo.
La unión de alta afinidad entre proNGF, sortilina y p75NTR puede resultar en supervivencia o muerte celular programada . Los resultados del estudio indican que las neuronas de los ganglios cervicales superiores que expresan tanto p75NTR como TrkA mueren cuando se tratan con proNGF, [6] mientras que el tratamiento con NGF de estas mismas neuronas da como resultado supervivencia y crecimiento axonal. Los mecanismos de supervivencia y PCD están mediados por la unión de la proteína adaptadora al dominio de muerte de la cola citoplasmática de p75NTR. La supervivencia ocurre cuando las proteínas adaptadoras citoplasmáticas reclutadas facilitan la transducción de señales a través de los miembros del receptor del factor de necrosis tumoral como TRAF6 , lo que da como resultado la liberación del activador de la transcripción del factor nuclear κB ( NF-κB ). [7] NF-κB regula la transcripción del gen nuclear para promover la supervivencia celular. Alternativamente, la muerte celular programada ocurre cuando TRAF6 y el factor de interacción del receptor de neurotrofina (NRIF) son reclutados para activar la quinasa N-terminal c-Jun (JNK); que fosforila c-Jun. El factor de transcripción activado c-Jun regula la transcripción nuclear a través de AP-1 para aumentar la transcripción de genes proapoptóticos. [7]
Hay evidencia de que las células beta pancreáticas expresan tanto los receptores TrkA como p75NTR del factor de crecimiento nervioso (NGF). Se ha demostrado que la retirada del NGF induce la apoptosis en las células beta pancreáticas, lo que significa que el NGF puede desempeñar un papel fundamental en el mantenimiento y la supervivencia de las células beta pancreáticas. [8]
El NGF desempeña un papel fundamental en la regulación de la inmunidad innata y adquirida. En el proceso de inflamación , los mastocitos liberan NGF en altas concentraciones e inducen el crecimiento axonal en las neuronas nociceptivas cercanas. Esto conduce a una mayor percepción del dolor en las zonas bajo inflamación. En la inmunidad adquirida, el timo y los clones de células T CD4+ producen NGF , lo que induce una cascada de maduración de las células T en caso de infección. [9]
El NGF es abundante en el plasma seminal. Estudios recientes han descubierto que induce la ovulación en algunos mamíferos, por ejemplo, en los ovuladores "inducidos", como las llamas. Sorprendentemente, las investigaciones han demostrado que estos animales inducidos también ovulan cuando se utiliza semen de ovuladores "espontáneos" o programados, como el ganado vacuno. Se desconoce su importancia en los seres humanos. Anteriormente se lo denominaba factor inductor de la ovulación (OIF) en el semen antes de que se lo identificara como beta-NGF en 2012. [10]
El NGF se une a al menos dos clases de receptores: la quinasa del receptor de tropomiosina A (TrkA) y el receptor de NGF de baja afinidad (LNGFR/p75NTR). Ambos están asociados con trastornos neurodegenerativos .
Cuando el NGF se une al receptor TrkA, impulsa la homodimerización del receptor, que a su vez provoca la autofosforilación del segmento de la tirosina quinasa. [11] El receptor de la quinasa A del receptor de tropomiosina tiene cinco dominios extracelulares, y el quinto dominio es suficiente para unirse al NGF. [12] Una vez unido, el complejo sufre endocitosis y activa el programa transcripcional del NGF, siguiendo dos vías principales, la vía Ras/MAPK y la vía PI3K/Akt . [11] La unión del NGF a TrkA también conduce a la activación de las vías de señalización de PI 3-quinasa , ras y PLC . [13] Alternativamente, el receptor p75NTR puede formar un heterodímero con TrkA, que tiene mayor afinidad y especificidad para el NGF.
Los estudios sugieren que el NGF circula por todo el cuerpo a través del plasma sanguíneo y es importante para el mantenimiento general de la homeostasis . [14]
La interacción de unión entre NGF y el receptor TrkA facilita la dimerización del receptor y la fosforilación de los residuos de tirosina de la cola citoplasmática por los receptores Trk adyacentes. [15] Los sitios de fosforilación del receptor Trk funcionan como sitios de acoplamiento de la proteína adaptadora Shc, que experimentan fosforilación por el receptor TrkA [7] Una vez que la proteína adaptadora citoplasmática (Shc) es fosforilada por la cola citoplasmática del receptor, la supervivencia celular se inicia a través de varias vías intracelulares.
Una vía importante conduce a la activación de la serina/treonina quinasa, Akt . Esta vía comienza con el reclutamiento del complejo receptor Trk de una segunda proteína adaptadora llamada proteína unida al receptor del factor de crecimiento-2 ( Grb2 ) junto con una proteína de acoplamiento llamada Grb2-associated Binder-1 ( GAB1 ). [7] Posteriormente, se activa la fosfatidilinositol-3 quinasa ( PI3K ), lo que da como resultado la activación de la quinasa Akt. [7] Los resultados del estudio han demostrado que el bloqueo de la actividad de PI3K o Akt da como resultado la muerte de neuronas simpáticas en cultivo, independientemente de la presencia de NGF. [16] Sin embargo, si cualquiera de las quinasas está constitutivamente activa, las neuronas sobreviven incluso sin NGF. [16]
Una segunda vía que contribuye a la supervivencia celular ocurre a través de la activación de la proteína quinasa activada por mitógeno ( MAPK ). En esta vía, el reclutamiento de un factor de intercambio de nucleótidos de guanina por las proteínas adaptadoras y de acoplamiento conduce a la activación de una proteína G asociada a la membrana conocida como Ras . [7] El factor de intercambio de nucleótidos de guanina media la activación de Ras a través del proceso de intercambio GDP-GTP. La proteína Ras activa fosforila varias proteínas, junto con la serina/treonina quinasa, Raf . [7] Raf a su vez activa la cascada MAPK para facilitar la activación de la quinasa s6 ribosomal (RSK) y la regulación transcripcional. [7]
Tanto Akt como RSK, componentes de las vías PI3K-Akt y MAPK respectivamente, actúan para fosforilar el factor de transcripción de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico ( CREB ). [7] El CREB fosforilado se transloca al núcleo y media el aumento de la expresión de proteínas antiapoptóticas, [7] promoviendo así la supervivencia celular mediada por NGF. Sin embargo, en ausencia de NGF, la expresión de proteínas proapoptóticas aumenta cuando la activación de factores de transcripción promotores de muerte celular como c-Jun no se suprime por las vías de supervivencia celular mediadas por NGF antes mencionadas. [7]
Rita Levi-Montalcini y Stanley Cohen descubrieron el NGF en la década de 1950 mientras eran miembros de la facultad de la Universidad de Washington en St. Louis . El descubrimiento crítico fue realizado por Levi-Montalcini y Hertha Meyer en el Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho de la Universidad Federal de Río de Janeiro en 1952. Su publicación en 1954 [17] se convirtió en la prueba definitiva de la existencia de la proteína. [18] [19] Levi-Montalcini comentó más tarde:
El tumor había dado un primer indicio de su existencia en San Luis, pero fue en Río de Janeiro donde se reveló, y lo hizo de manera teatral y grandiosa, como si estuviera impulsado por la atmósfera brillante de esa manifestación explosiva y exuberante de vida que es el Carnaval de Río. [20]
Sin embargo, su descubrimiento, junto con el de otras neurotrofinas, no fue ampliamente reconocido hasta 1986, cuando ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. [21] [22] [23]
Estudios realizados en 1971 determinaron la estructura primaria del factor de crecimiento nervioso (NGF), lo que finalmente condujo al descubrimiento del gen del NGF.
El factor de crecimiento nervioso ( NGF) es abundante en el plasma seminal. Estudios recientes han descubierto que induce la ovulación en algunos mamíferos. [24] Los factores de crecimiento nervioso (NGF) se descubrieron inicialmente debido a sus acciones durante el desarrollo, pero ahora se sabe que los NGF están involucrados en la función a lo largo de la vida del animal. [25]
Se ha demostrado que el factor de crecimiento nervioso interactúa con la quinasa A del receptor de tropomiosina . [26]
El factor de crecimiento nervioso (NGF), específicamente el factor de crecimiento nervioso de ratón (murino), ha estado disponible como medicamento autorizado en China desde 2003. [27] Hay evidencia de mejores resultados para los pacientes con varias enfermedades del sistema nervioso, incluyendo hemorragia intracerebral aguda, [28] retraso global del desarrollo, [29] atrofia óptica, [30] epilepsia [31] y parálisis cerebral. [32] [33] Esto es significativo ya que hay pocos medicamentos que puedan tratar lesiones y enfermedades del sistema nervioso. La investigación y el uso clínico fuera de China son limitados a pesar de un gran cuerpo de evidencia que respalda su uso.
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