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Receptor A del factor de crecimiento derivado de plaquetas

El receptor A del factor de crecimiento derivado de plaquetas , también denominado CD140a , es un receptor ubicado en la superficie de una amplia gama de tipos de células. La proteína está codificada en el ser humano por el gen PDGFRA . Este receptor se une a ciertas isoformas de factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) y, por lo tanto, se activa en la estimulación de las vías de señalización celular que provocan respuestas como el crecimiento y la diferenciación celular . El receptor es fundamental para el desarrollo embrionario de ciertos tejidos y órganos, y para su mantenimiento, en particular los tejidos hematológicos , a lo largo de la vida. Las mutaciones en PDGFRA están asociadas con una variedad de neoplasias clínicamente significativas , en particular las de la clase de neoplasias malignas de hipereosinofilia clonal , así como los tumores del estroma gastrointestinal (GIST).

Estructura general

Este gen codifica un receptor típico de tirosina quinasa, que es una proteína transmembrana que consta de un dominio de unión a ligando extracelular, un dominio transmembrana y un dominio de tirosina quinasa intracelular. La masa molecular de la proteína PDGFRα madura y glicosilada es de aproximadamente 170 kDA. Receptor de tirosina quinasa de superficie celular para miembros de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas.

Modos de activación

La activación del PDGFRA requiere la desrepresión de la actividad quinasa del receptor. El ligando para PDGFRα (PDGF) logra esto durante el proceso de ensamblaje de un dímero de PDGFRα. Cuatro de las cinco isoformas del PDGF activan el PDGFRα (PDGF-A, PDGF-B, PDGF-AB y PDGF-C). El receptor activado se fosforila a sí mismo y a otras proteínas, y de ese modo activa vías de señalización intracelular que desencadenan respuestas celulares como la migración y la proliferación.

También existen modos independientes del PDGF de desreprimir la actividad quinasa del PDGFRα y, por lo tanto, activarlo. Por ejemplo, forzando a los PDGFRα a acercarse entre sí mediante sobreexpresión o con anticuerpos dirigidos contra el dominio extracelular. Alternativamente, las mutaciones en el dominio quinasa que estabilizan una conformación activa de quinasa dan como resultado una activación constitutiva. Finalmente, los factores de crecimiento fuera de la familia PDGFR (no PDGF) activan el PDGFRα indirectamente. [5] Los no PDGF se unen a sus propios receptores que desencadenan eventos intracelulares que desreprimen la actividad quinasa de los monómeros de PDGFRα. Los eventos intracelulares por los cuales los no PDGF activan indirectamente el PDGFRα incluyen la elevación de especies reactivas de oxígeno que activan las quinasas de la familia Src, que fosforilan el PDGFRα.

El modo de activación determina la duración de la actividad del PDGFRα. El modo mediado por PDGF, que dimeriza el PDGFRα, acelera la internalización y degradación del PDGFRα activado, de modo que la vida media del PDGFRα activado por PDGF es de aproximadamente 5 min. [6] [7] La ​​activación duradera del PDGFRα (vida media superior a 120 min) ocurre cuando se activan los monómeros del PDGFRα. [8]

Papel en la fisiología/patología

La importancia de PDGFRA durante el desarrollo es evidente a partir de la observación de que la mayoría de los ratones que carecen de un gen Pdgfra funcional desarrollan una plétora de defectos embrionarios, algunos de los cuales son letales; los ratones mutantes presentan defectos en los glomérulos renales debido a la falta de células mesangiales , pero también sufren un defecto sanguíneo mal definido caracterizado por trombocitopenia , tendencia al sangrado y anemia grave que podría deberse a la pérdida de sangre. Los ratones mueren al nacer o poco antes. [9] PDGF-A y PDGF-C parecen ser los activadores importantes de PDGFRα durante el desarrollo porque los ratones que carecen de genes funcionales para ambos ligandos activadores de PDGFRA, es decir, los ratones doblemente nulos Pdgfa / Pdgfc- muestran defectos similares a los ratones nulos Pdgra . [10] Los ratones modificados genéticamente para expresar un receptor mutante PDGFRα activado constitutivamente (es decir, continuamente) eventualmente desarrollan fibrosis en la piel y múltiples órganos internos. [11] Los estudios sugieren que PDGFRA juega un papel fundamental en el desarrollo y función de los tejidos mesodérmicos , por ejemplo, células sanguíneas, tejido conectivo y células mesangiales.

Importancia clínica

Mutaciones del gen PDGFRA

Células mieloides y linfoides

Las mutaciones somáticas que causan la fusión del gen PDGFRA con ciertos otros genes ocurren en células madre hematopoyéticas y causan una neoplasia hematológica en la clase de neoplasias malignas de hipereosinofilia clonal . Estas mutaciones crean genes fusionados que codifican proteínas quiméricas que poseen tirosina quinasa derivada de PDGFRA continuamente activa . De ese modo, estimulan continuamente el crecimiento y la proliferación celular y conducen al desarrollo de leucemias , linfomas y síndromes mielodisplásicos que se asocian comúnmente con la hipereosinofilia y, por lo tanto, se consideran un subtipo de eosinofilia clonal. En la más común de estas mutaciones, el gen PDGFRA en el cromosoma humano 4 en la posición q12 (anotado como 4q12) se fusiona con el gen FIP1L1 también ubicado en la posición 4q12. Esta fusión intersticial (es decir, en el mismo cromosoma) crea un gen de fusión FIP1L1 - PDGFRA mientras que generalmente se pierde material genético intermedio, que generalmente incluye el gen CHIC2 [12] o LNX . El gen fusionado codifica una proteína FIP1L1-PDGFRA que causa: a) eosinofilia crónica que progresa a leucemia eosinofílica crónica ; b) una forma de neoplasia mieloproliferativa / leucemia mieloblástica asociada con poca o ninguna eosinofilia; c) leucemia linfoblástica T / linfoma asociado con eosinofilia; d) sarcoma mieloide con eosinofilia (ver genes de fusión FIP1L1-PDGFRA ); o e) mezclas de estas presentaciones. Las variaciones en el tipo de malignidad formada probablemente reflejen el tipo específico de células madre hematopoyéticas que portan la mutación. [13] [14] [15] [16] El gen PDGFRA también puede mutar a través de cualquiera de varias translocaciones cromosómicas para crear genes de fusión que, como el gen de fusión Fip1l1-PDGFRA , codifican una proteína de fusión que posee una tirosina quinasa relacionada con PDGFRA continuamente activa y causa neoplasias malignas mieloides y/o linfoides. Estas mutaciones, incluida la mutación Fip1l1-PDGFRA , junto con la ubicación cromosómica del compañero de PDGFRA y la notación utilizada para identificar el gen fusionado se dan en la siguiente tabla. [13] [14] [17] [18]

Los pacientes afectados por cualquiera de estas mutaciones de translocación, similares a los afectados por el gen de fusión intersticial PDGFRA-FIP1l1 : a) presentan hallazgos de eosinofilia crónica, hipereosinofilia, síndrome hipereosinofílico o leucemia eosinofílica crónica; neoplasia mieloproliferativa/leucemia mieloblástica; leucemia/linfoma linfoblástico de células T; o sarcoma mieloide; b) son diagnosticados citogenéticamente, generalmente por análisis que detectan puntos de ruptura en el brazo corto del cromosoma 4 utilizando hibridación in situ con fluorescencia ; y c) cuando se tratan (muchas de las translocaciones son extremadamente raras y no se han probado completamente para la sensibilidad al fármaco), responden bien o se anticipa que responderán bien a la terapia con imatinib como se describe para el tratamiento de enfermedades causadas por los genes de fusión FIP1L1-PDGFRA . [13] [14] [15]

Tracto gastrointestinal

Las mutaciones activadoras en PDGFRA también están involucradas en el desarrollo del 2 al 15% de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST), que es la neoplasia mesenquimal más común del tracto gastrointestinal . Los tumores GIST son sarcomas derivados del tejido conectivo del tracto gastrointestinal, mientras que la mayoría de los tumores del tracto gastrointestinal son adenocarcinomas derivados de las células epiteliales del tracto . Los tumores GIST ocurren en todo el tracto gastrointestinal, pero la mayoría (66%) ocurre en el estómago y cuando se desarrollan allí tienen un potencial maligno menor que los tumores GIST encontrados en otras partes del tracto gastrointestinal. Las mutaciones PDGFRA más comunes encontradas en los tumores GIST ocurren en el exón 18 y se cree que estabilizan la tirosina quinasa de PDGFRA en una conformación activada. Una sola mutación, D842V, en este exón representa >70% de los tumores GIST. La siguiente mutación tumoral GIST más común ocurre en el exón 18, representa <1% de los tumores GIST y es una deleción de los codones 842 a 845. El exón 12 es el segundo exón PDGFRA mutado más comúnmente en GIST, y se encuentra en ~1% de los tumores GIST. Las mutaciones en el exón 14 de PDGFRA se encuentran en <1% de los tumores GIST. Si bien algunos tumores GIST inducidos por mutaciones PDGFRA son sensibles al inhibidor de la tirosina quinasa, imatinib , la mutación más común, D842V, así como algunas mutaciones muy raras, son resistentes a este fármaco: se informa que la supervivencia general media es de solo 12,8 meses en pacientes cuyos tumores tienen la mutación D842V en comparación con 48-60 meses en grandes series de pacientes tratados con imatinib con otros tipos de mutaciones GIST. En consecuencia, es fundamental definir la naturaleza exacta de los tumores GIST mutantes inducidos por PDGFR para seleccionar la terapia adecuada, en particular porque se está investigando un nuevo inhibidor selectivo de la quinasa PDGFRA, crenolanib , para el tratamiento de tumores GIST inducidos por D842V y otros tumores GIST resistentes a imatinib. [19] Se está reclutando un ensayo aleatorizado que prueba la eficacia de crenolanib en pacientes con tumores GIST que tienen la mutación D842V. [20]

Olaratumab (LY3012207) es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano diseñado para unirse al PDGFRα humano con alta afinidad y bloquear la unión de los ligandos PDGF-AA, PDGF-BB y PDGF-CC al receptor. Se están realizando numerosos estudios que lo utilizan para tratar sarcomas de tejidos blandos, incluido el GIST. Los estudios sobre GIST se han centrado en la enfermedad inoperable, metastásica y/o recurrente y han probado olagatumab con doxorrubicina frente a doxorrubicina en conjunto. [21] La FDA de EE. UU. otorgó la aprobación para el uso de la terapia con olaratumab-dcoxorbicina para sarcomas de tejidos blandos bajo su Programa de Aprobación Acelerada basado en los resultados del ensayo de fase II (NCT01185964). Además, la Agencia Europea de Medicamentos otorgó la aprobación condicional para olaratumab en esta indicación en noviembre de 2016 después de una revisión bajo el Programa de Evaluación Acelerada de la EMA. [22]

Sistema nervioso

Las mutaciones de ganancia de función H3K27M en la proteína histona H3 conducen a la inactivación de la metiltransferasa del complejo represor polycomb 2 (PRC2) y dan como resultado una hipometilación global de H3K27me3 y una desrepresión transcripcional de oncogenes potenciales . Alrededor del 40% de estas mutaciones están asociadas con la ganancia de función o mutaciones de amplificación en el gen PDGFRA en casos de gliomas difusos pediátricos de la protuberancia . Parece que las mutaciones iniciales de la histona H3 por sí solas son insuficientes, sino que requieren mutaciones secundarias cooperantes, como mutaciones activadoras de PDGFRA o amplificaciones de PDGFRA para desarrollar este tipo de tumor cerebral. [23] En un pequeño estudio de ensayo no aleatorizado, la terapia con imatinib en pacientes con glioblastoma seleccionados sobre la base de tener tirosina quinasas inhibibles por imatinib en el tejido de la biopsia causó una mejoría marginal de la enfermedad en comparación con un tratamiento similar de pacientes con glioblastoma recurrente no seleccionado. Esto sugiere que las subpoblaciones de pacientes con hiperactividad relacionada con PDGFRA u otra hiperactividad relacionada con la tirosina quinasa podrían beneficiarse de la terapia con imatinib. [24] Se han realizado varios estudios clínicos de fase I y fase II de glioma/glioblastoma utilizando imatinib, pero no se han informado estudios de fase III de seguimiento decisivos. [25]

Interacciones

Se ha demostrado que PDGFRA interactúa con:

Notas

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000134853 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029231 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Lei H, Kazlauskas A (marzo de 2009). "Los factores de crecimiento fuera de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) emplean especies reactivas de oxígeno/quinasas de la familia Src para activar el receptor alfa del PDGF y, de ese modo, promover la proliferación y supervivencia de las células". The Journal of Biological Chemistry . 284 (10): 6329–6336. doi : 10.1074/jbc.M808426200 . PMC 2649107 . PMID  19126548. 
  6. ^ Rosenkranz S, Ikuno Y, Leong FL, Klinghoffer RA, Miyake S, Band H, Kazlauskas A (marzo de 2000). "Las quinasas de la familia Src regulan negativamente la señalización dependiente del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas alfa y la progresión de la enfermedad". The Journal of Biological Chemistry . 275 (13): 9620–9627. doi : 10.1074/jbc.275.13.9620 . PMID  10734113.
  7. ^ Avrov K, Kazlauskas A (diciembre de 2003). "El papel de c-Src en la internalización del receptor del factor de crecimiento alfa derivado de plaquetas". Experimental Cell Research . 291 (2): 426–434. doi :10.1016/j.yexcr.2003.08.001. PMID  14644164.
  8. ^ Lei H, Kazlauskas A (enero de 2014). "Un bucle autoperpetuante mediado por especies reactivas de oxígeno activa de forma persistente el receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas". Biología molecular y celular . 34 (1): 110–122. doi :10.1128/MCB.00839-13. PMC 3911282 . PMID  24190966. 
  9. ^ Soriano P (agosto de 1994). "Desarrollo renal anormal y trastornos hematológicos en ratones mutantes con receptor beta de PDGF". Genes & Development . 8 (16): 1888–1896. doi : 10.1101/gad.8.16.1888 . PMID  7958864.
  10. ^ Ding H, Wu X, Boström H, Kim I, Wong N, Tsoi B, et al. (octubre de 2004). "Un requerimiento específico de PDGF-C en la formación del paladar y la señalización de PDGFR-alfa". Nature Genetics . 36 (10): 1111–1116. doi : 10.1038/ng1415 . PMID  15361870.
  11. ^ Olson LE, Soriano P (febrero de 2009). "El aumento de la activación de PDGFRalpha altera el desarrollo del tejido conectivo y conduce a la fibrosis sistémica". Developmental Cell . 16 (2): 303–313. doi :10.1016/j.devcel.2008.12.003. PMC 2664622 . PMID  19217431. 
  12. ^ "CHIC2 dominio hidrofóbico rico en cisteína 2 [Homo sapiens (humano)] - Gen - NCBI".
  13. ^ abc Vega F, Medeiros LJ, Bueso-Ramos CE, Arboleda P, Miranda RN (septiembre de 2015). "Neoplasias hematolinfoides asociadas con reordenamientos de PDGFRA, PDGFRB y FGFR1". American Journal of Clinical Pathology . 144 (3): 377–392. doi : 10.1309/AJCPMORR5Z2IKCEM . PMID  26276769.
  14. ^ abc Reiter A, Gotlib J (febrero de 2017). "Neoplasias mieloides con eosinofilia". Blood . 129 (6): 704–714. doi : 10.1182/blood-2016-10-695973 . PMID  28028030.
  15. ^ ab Gotlib J (noviembre de 2015). "Trastornos eosinofílicos definidos por la Organización Mundial de la Salud: actualización de 2015 sobre diagnóstico, estratificación de riesgo y tratamiento". American Journal of Hematology . 90 (11): 1077–1089. doi : 10.1002/ajh.24196 . PMID  26486351. S2CID  42668440.
  16. ^ Boyer DF (octubre de 2016). "Evaluación de la sangre y la médula ósea para la eosinofilia". Archivos de patología y medicina de laboratorio . 140 (10): 1060–1067. doi : 10.5858/arpa.2016-0223-RA . PMID  27684977.
  17. ^ Appiah-Kubi K, Lan T, Wang Y, Qian H, Wu M, Yao X, et al. (enero de 2017). "Participación de los genes de fusión de los receptores de factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR) en neoplasias hematológicas". Critical Reviews in Oncology/Hematology . 109 : 20–34. doi :10.1016/j.critrevonc.2016.11.008. PMID  28010895.
  18. ^ De Braekeleer E, Douet-Guilbert N, Morel F, Le Bris MJ, Basinko A, De Braekeleer M (agosto de 2012). "Genes de fusión ETV6 en neoplasias hematológicas: una revisión". Investigación sobre la leucemia . 36 (8): 945–961. doi :10.1016/j.leukres.2012.04.010. PMID  22578774.
  19. ^ Barnett CM, Corless CL, Heinrich MC (octubre de 2013). "Tumores del estroma gastrointestinal: marcadores moleculares y subtipos genéticos". Clínicas de hematología y oncología de Norteamérica . 27 (5): 871–888. doi :10.1016/j.hoc.2013.07.003. PMID  24093165.
  20. ^ "Laboratorios CTG - NCBI".
  21. ^ "Laboratorios CTG - NCBI".
  22. ^ Shirley M (enero de 2017). "Olaratumab: primera aprobación global". Drugs . 77 (1): 107–112. doi :10.1007/s40265-016-0680-2. PMID  27995580. S2CID  3604814.
  23. ^ Vanan MI, Underhill DA, Eisenstat DD (abril de 2017). "Orientación a las vías epigenéticas en el tratamiento de gliomas pediátricos difusos (de alto grado)". Neurotherapeutics . 14 (2): 274–283. doi :10.1007/s13311-017-0514-2. PMC 5398987 . PMID  28233220. 
  24. ^ Hassler MR, Vedadinejad M, Flechl B, Haberler C, Preusser M, Hainfellner JA, et al. (2014). "Respuesta a imatinib como función de la expresión de la quinasa diana en el glioblastoma recurrente". SpringerPlus . 3 : 111. doi : 10.1186/2193-1801-3-111 . PMC 4320134 . PMID  25674429. 
  25. ^ "Laboratorios CTG - NCBI".
  26. ^ Yokote K, Hellman U, Ekman S, Saito Y, Rönnstrand L, Saito Y, et al. (marzo de 1998). "Identificación de Tyr-762 en el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas alfa como sitio de unión para las proteínas Crk". Oncogene . 16 (10): 1229–1239. doi :10.1038/sj.onc.1201641. PMID  9546424. S2CID  23147812.
  27. ^ Matsumoto T, Yokote K, Take A, Takemoto M, Asaumi S, Hashimoto Y, et al. (abril de 2000). "La interacción diferencial de la proteína adaptadora CrkII con los receptores alfa y beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas está determinada por su fosforilación de tirosina interna". Biochemical and Biophysical Research Communications . 270 (1): 28–33. doi :10.1006/bbrc.2000.2374. PMID  10733900.
  28. ^ Yamamoto M, Toya Y, Jensen RA, Ishikawa Y (marzo de 1999). "La caveolina es un inhibidor de la señalización del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas". Experimental Cell Research . 247 (2): 380–388. doi :10.1006/excr.1998.4379. PMID  10066366.
  29. ^ Bonita DP, Miyake S, Lupher ML, Langdon WY, Band H (agosto de 1997). "Regulación positiva dependiente del dominio de unión de fosfotirosina de la cascada de señalización del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas mediante mutantes transformantes de Cbl: implicaciones para la función y oncogenicidad de Cbl". Biología molecular y celular . 17 (8): 4597–4610. doi :10.1128/mcb.17.8.4597. PMC 232313 . PMID  9234717. 
  30. ^ Gilbertson DG, Duff ME, West JW, Kelly JD, Sheppard PO, Hofstrand PD, et al. (julio de 2001). "Factor de crecimiento derivado de plaquetas C (PDGF-C), un nuevo factor de crecimiento que se une al receptor alfa y beta de PDGF". The Journal of Biological Chemistry . 276 (29): 27406–27414. doi : 10.1074/jbc.M101056200 . PMID  11297552.
  31. ^ Rupp E, Siegbahn A, Rönnstrand L, Wernstedt C, Claesson-Welsh L, Heldin CH (octubre de 1994). "Un sitio de autofosforilación único en el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas alfa a partir de un complejo receptor heterodimérico". Revista Europea de Bioquímica . 225 (1): 29–41. doi : 10.1111/j.1432-1033.1994.00029.x . PMID  7523122.
  32. ^ Seifert RA, Hart CE, Phillips PE, Forstrom JW, Ross R, Murray MJ, Bowen-Pope DF (mayo de 1989). "Dos subunidades diferentes se asocian para crear receptores de factores de crecimiento derivados de plaquetas específicos de isoformas". The Journal of Biological Chemistry . 264 (15): 8771–8778. doi : 10.1016/S0021-9258(18)81860-9 . PMID  2542288.
  33. ^ Eriksson A, Nånberg E, Rönnstrand L, Engström U, Hellman U, Rupp E, et al. (marzo de 1995). "Demostración de interacciones funcionalmente diferentes entre la fosfolipasa C-gamma y los dos tipos de receptores de factores de crecimiento derivados de plaquetas". The Journal of Biological Chemistry . 270 (13): 7773–7781. doi : 10.1074/jbc.270.13.7773 . PMID  7535778.
  34. ^ Maudsley S, Zamah AM, Rahman N, Blitzer JT, Luttrell LM, Lefkowitz RJ, Hall RA (noviembre de 2000). "La asociación del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas con el factor regulador del intercambiador Na(+)/H(+) potencia la actividad del receptor". Biología molecular y celular . 20 (22): 8352–8363. doi :10.1128/mcb.20.22.8352-8363.2000. PMC 102142 . PMID  11046132. 

Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .