El Estudio 329 fue un ensayo clínico que se llevó a cabo en Norteamérica de 1994 a 1998 para estudiar la eficacia de la paroxetina , un antidepresivo ISRS , en el tratamiento de jóvenes de 12 a 18 años diagnosticados con trastorno depresivo mayor . Dirigido por Martin Keller , entonces profesor de psiquiatría en la Universidad de Brown , y financiado por la compañía farmacéutica británica SmithKline Beecham —conocida desde 2000 como GlaxoSmithKline (GSK)—, el estudio comparó la paroxetina con la imipramina , un antidepresivo tricíclico , y un placebo (una pastilla inerte). . [6] SmithKline Beecham había lanzado paroxetina en 1991, comercializándola como Paxil en Norteamérica y Seroxat en el Reino Unido. El medicamento atrajo ventas por 11.700 millones de dólares sólo en Estados Unidos entre 1997 y 2006, incluidos 2.120 millones de dólares en 2002, el año anterior a que perdiera su patente . [7]
Publicado en julio de 2001 en el Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry ( JAACAP ), que incluía a Keller y otros 21 investigadores como coautores, el estudio 329 se volvió controvertido cuando se descubrió que el artículo había sido escrito por una empresa de relaciones públicas. contratado por SmithKline Beecham, había hecho afirmaciones inapropiadas sobre la eficacia del medicamento y había minimizado las preocupaciones sobre la seguridad. [8] [9] [3] La controversia dio lugar a varias demandas y reforzó los llamamientos para que las compañías farmacéuticas revelen todos los datos de sus investigaciones clínicas. New Scientist escribió en 2015: "Es posible que nunca hayas oído hablar de él, pero el Estudio 329 cambió la medicina". [10]
SmithKline Beecham reconoció internamente en 1998 que el estudio no había logrado demostrar la eficacia de la paroxetina en la depresión de los adolescentes. [a] Además, más pacientes en el grupo que tomaba paroxetina habían experimentado pensamientos y comportamientos suicidas . [b] Aunque el artículo de la JAACAP incluyó estos resultados negativos, no los tuvo en cuenta en su conclusión; por el contrario, concluyó que la paroxetina era "en general bien tolerada y eficaz para la depresión mayor en adolescentes". [14] [15] La empresa se basó en el artículo de JAACAP para promover el uso no autorizado de paroxetina en adolescentes. [C]
En 2003, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios de Gran Bretaña (MHRA) analizó el estudio 329 y otros estudios de paroxetina de GSK y concluyó que, si bien no había pruebas de la eficacia de la paroxetina en niños y adolescentes, sí había "evidencias sólidas" de un vínculo causal entre la drogas y comportamiento suicida. [17] [d] El mes siguiente, la MHRA y la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aconsejaron a los médicos que no recetaran paroxetina a menores de 18 años. [19] La MHRA inició una investigación penal sobre la conducta de GSK, pero anunció en 2008 que no habría cargos. [20] En 2004, el fiscal del estado de Nueva York, Eliot Spitzer, demandó a GSK por haber retenido datos, [21] [22] y en 2012 el Departamento de Justicia de los Estados Unidos multó a la empresa con 3.000 millones de dólares, incluida una suma por retener datos sobre la paroxetina, de forma ilegal. promocionándolo para los menores de 18 años y preparando un artículo engañoso sobre el estudio 329. [e] La compañía negó haber ocultado datos y dijo que sólo cuando se analizaron juntos los datos de sus nueve ensayos pediátricos sobre paroxetina se pudo "un aumento "Se reveló la tasa de pensamientos suicidas o intentos de suicidio". [24]
El artículo de la JAACAP sobre el estudio 329 nunca fue retractado. [3] [4] Los editores de la revista dicen que los resultados negativos están incluidos en una tabla y que, por lo tanto, no hay motivos para retirar el artículo. [25] En septiembre de 2015, el BMJ publicó un nuevo análisis del estudio. Se concluyó que ni la paroxetina ni la imipramina habían diferido en eficacia del placebo en el tratamiento de la depresión, que el grupo de paroxetina había experimentado más ideas y comportamientos suicidas y que el grupo de imipramina había experimentado más problemas cardiovasculares. [26] [9] [3] [27] [28]
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Financiada por SmithKline Beecham, la fase aguda del estudio 329 fue un ensayo clínico aleatorizado , doble ciego , de ocho semanas de duración, realizado en 12 departamentos de psiquiatría de universidades u hospitales en los Estados Unidos y Canadá entre 1994 y 1997. [6] [ 30 ] El estudio comparó la paroxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina comercializado como Paxil y Seroxat, con la imipramina , un antidepresivo tricíclico comercializado como Tofranil, en adolescentes de 12 a 18 años con un diagnóstico de trastorno depresivo mayor de al menos ocho semanas de duración. [6] Martin Keller , entonces profesor de psiquiatría en la Universidad de Brown , había propuesto el ensayo a la empresa en 1992 como el estudio más grande hasta entonces para examinar la eficacia de los ISRS en niños. [15]
Después de una fase de selección a partir de abril de 1994, se asignó aleatoriamente a 275 pacientes masculinos y femeninos paroxetina, imipramina o placebo (una pastilla inerte). [31] De los 275, 93 recibieron paroxetina, 95 imipramina y 89 placebo. El grupo de paroxetina recibió 20 mg al día durante cuatro semanas, aumentando a 30 mg en la semana cinco y a 40 mg en la semana seis si el médico lo consideraba apropiado. [32] La última visita del estudio fue en mayo de 1997, y el ciego se rompió en octubre. [33]
El protocolo del ensayo había descrito dos resultados primarios y seis secundarios mediante los cuales mediría la eficacia. [34] [33] Los datos mostraron que, según esos ocho resultados, la paroxetina no fue más eficaz que el placebo. Según Melanie Newman, que escribe para el BMJ , "[e]l fármaco sólo produjo un resultado positivo cuando en su lugar se utilizaron cuatro nuevas medidas de resultados secundarios, que se introdujeron después del análisis de datos inicial. Otras quince nuevas medidas de resultados secundarios no lograron arrojar resultados positivos." [f] [33]
Once sujetos que recibieron paroxetina, en comparación con cinco que recibieron imipramina y dos que recibieron placebo, experimentaron eventos adversos graves (AAG), incluidos problemas de conducta y labilidad emocional . Los investigadores definieron un evento como EAG si resultó en hospitalización, involucró gestos suicidas o fue considerado grave por el médico del sujeto. En los 93 que tomaron paroxetina, los AAG consistieron en que un sujeto experimentó dolor de cabeza mientras disminuía gradualmente y 10 experimentaron problemas psiquiátricos. Siete de los 10 fueron hospitalizados. Dos de los 10 experimentaron un empeoramiento de la depresión; dos problemas de conducta como la agresión; una euforia ; y cinco labilidad emocional, incluida la ideación y el comportamiento suicidas. De los 95 pacientes que tomaban imipramina y los 89 que tomaban placebo, uno en cada grupo experimentó labilidad emocional. Sin embargo, el artículo de Keller en el Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry concluyó que, de los 11 pacientes que habían experimentado EAG mientras tomaban paroxetina, "el investigador tratante consideró que sólo el dolor de cabeza (1 paciente) estaba relacionado con el tratamiento con paroxetina". . [35] [b]
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En octubre de 1998, la división de neurociencias del departamento de Asuntos Médicos Centrales (CMAT) de SmithKline Beecham distribuyó un documento de posición, "Seroxat/Paxil Depresión adolescente: artículo de posición sobre los estudios clínicos de fase III", que analizaba los estudios 329 y 377. [11] Este último fue un ensayo de 12 semanas que comparó paroxetina y placebo en adolescentes, realizado entre 1995 y 1998. [g]
El documento de posición de SmithKline Beecham explicaba que la empresa había decidido no presentar los datos de los ensayos de los estudios 329 y 377 a los reguladores y discutía cómo "gestionar eficazmente la difusión de estos datos para minimizar cualquier posible impacto comercial negativo". [15] Un memorándum adjunto señaló que los resultados fueron decepcionantes y no respaldarían una afirmación en la etiqueta de que la paroxetina podría usarse para tratar a adolescentes: "Lo mejor que se podría haber logrado fue una afirmación de que, aunque los datos de seguridad eran tranquilizadores, la eficacia no ha sido demostrado." [37] El documento decía: "sería comercialmente inaceptable incluir una declaración de que no se ha demostrado la eficacia, ya que esto socavaría el perfil de la paroxetina". [11]
El estudio 329 había mostrado "tendencias en la eficacia a favor de Seroxat/Paxil en todos los índices de depresión...", según el artículo, "[pero] no había logrado demostrar una diferencia estadísticamente significativa con respecto al placebo en las medidas primarias de eficacia". El estudio 377 había mostrado una alta tasa de respuesta al placebo y "no había podido demostrar ninguna separación entre Seroxat/Paxil y placebo". SmithKline Beecham decidió publicar el estudio 329 pero no el 377, y no presentar ninguno de los ensayos a los reguladores, porque eran "insuficientemente sólidos para respaldar un cambio de etiqueta" para uso en adolescentes". [11]
El documento se filtró durante una demanda y fue publicado por primera vez en el Canadian Medical Association Journal en marzo de 2004. En respuesta, un portavoz de GSK dijo que "el memorando llega a una conclusión inapropiada y no es coherente con los hechos... GSK cumplió con todos los requisitos reglamentarios". para enviar datos de seguridad también comunicamos datos de seguridad y eficacia a los médicos a través de carteles, resúmenes y otras publicaciones". [15]
Aunque el artículo de JAACAP enumeraba a sus autores como Martin Keller y otros 21 médicos o investigadores, en realidad el artículo había sido escrito por Scientific Therapeutics Information (STI), una empresa de relaciones públicas de Springfield, Nueva Jersey, especializada en comunicaciones para la industria farmacéutica. [38] El artículo de JAACAP no menciona las ITS; la única mención de Laden fue: "La asistencia editorial fue proporcionada por Sally K. Laden, MS". La lista de autores incluía a James P. McCafferty de GSK, pero el artículo no revelaba su afiliación con la empresa. [6]
STI había trabajado con SmithKline Beecham en la promoción de la paroxetina desde principios de los años 1990. [h] En abril de 1998, Sally K. Laden y John A. Romankiewicz de STI enviaron a SmithKline Beecham una estimación de 17.250 dólares para trabajar en seis borradores del documento del estudio 329, incluido el borrador final, para cubrir el período hasta marzo de 1999. La suma se pagaba en cuotas: 8.500 dólares al inicio, 5.125 dólares después del tercer borrador y 3.625 dólares al enviarlo a la revista. [38] [40]
El presupuesto cubrió toda la redacción, edición, investigación bibliotecaria, corrección de textos, trabajos de arte y coordinación con los médicos y otras personas que serían nombrados autores. Martin Keller figuraría como el autor principal. [38] El primer borrador estuvo listo en diciembre de 1998. [41] Los documentos de SmithKline Beecham muestran que Laden y STI coordinaron todo el proceso de publicación, incluida la redacción de la carta de presentación a la revista que publicó el artículo, JAACAP , que ella envió a Keller con la instrucción de que lo transfiera a su propio membrete. [42]
STI presentó por primera vez el artículo al Journal of the American Medical Association ( JAMA ), que lo rechazó en noviembre de 1999. Las preocupaciones citadas por los revisores de JAMA incluyeron que "el principal hallazgo del estudio es la alta tasa de respuesta al placebo". También sugirieron que los autores nombrados confirmen que se les había "concedido acceso completo al conjunto de datos para verificar la exactitud del informe". [43] [44]
Los primeros borradores del artículo para JAMA no mencionaron los eventos adversos graves (AAG). Un científico de SmithKline Beecham, James McCafferty, añadió un párrafo sobre estos en julio de 1999, añadiendo que 11 pacientes tratados con paroxetina habían experimentado EAG, frente a dos pacientes tratados con placebo: "el empeoramiento de la depresión, la labilidad emocional, el dolor de cabeza y la hostilidad se consideraban relacionados o posiblemente relacionados con tratamiento." [45] [46] Esto se cambió en el borrador final a: "De los 11 pacientes, el investigador tratante consideró que sólo el dolor de cabeza (1 paciente) estaba relacionado con el tratamiento con paroxetina". [45] [35]
En diciembre de 1999, Laden envió el artículo reescrito a JAACAP , dirigido en ese momento por Mina K. Dulcan, editora en jefe. Según Melanie Newman en el BMJ , los revisores de JAACAP escribieron que los resultados no "demuestraban claramente la eficacia de la paroxetina" y preguntaron si, debido a la alta tasa de respuesta al placebo, los ISRS deberían considerarse como terapia de primera línea. [47] JAACAP aceptó el artículo en enero de 2001, [48] y lo publicó en julio. [6]
El artículo concluía: "La paroxetina generalmente se tolera bien y es eficaz para la depresión mayor en los adolescentes". [14] Se eliminó el párrafo de McCafferty sobre el empeoramiento de la depresión y la labilidad emocional posiblemente relacionados con el tratamiento. El único EAG atribuido a la paroxetina en el artículo de JAACAP se produjo en un paciente que había informado dolor de cabeza. [35] [45] El artículo continúa: "Debido a que el investigador consideró que estos eventos adversos graves estaban relacionados con el tratamiento en sólo 4 pacientes (paroxetina, 1; imipramina, 2; placebo, 1), la causalidad no se puede determinar de manera concluyente. " Concluyó: "Los hallazgos de este estudio proporcionan evidencia de la eficacia y seguridad del ISRS, paroxetina, en el tratamiento de la depresión adolescente". [14]
GSK utilizó el artículo de JAACAP para promover la paroxetina entre los médicos para su uso en sus pacientes adolescentes. El medicamento no había sido aprobado para su uso en niños y adolescentes. Las compañías farmacéuticas tienen prohibido promocionar medicamentos para usos no aprobados, pero los médicos pueden recetar medicamentos para lo que se conoce como uso no autorizado . En el Reino Unido se recetaron 32.000 recetas de paroxetina a niños y adolescentes en 1999, [49] y en Estados Unidos esa cifra aumentó a 2,1 millones en 2002, lo que le reportó a GSK 55 millones de dólares. [29] [3]
El 7 de agosto de 2001, Sally Laden de STI, aparentemente la autora principal del artículo de JAACAP , dispuso que GSK comprara 500 reimpresiones del artículo (300 para Keller y 200 para Zachary Hawkins del equipo de gestión de productos Paxil de GSK) para distribuirlas a los fuerza de ventas de neurociencia. [50] El 16 de agosto de 2001, Zachary Hawkins envió un memorando sobre el estudio 329 a "Todos los representantes de ventas que venden Paxil ", calificando el estudio 329 como un "estudio histórico de vanguardia", el primero en comparar la eficacia de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y un antidepresivo tricíclico con placebo en el tratamiento de adolescentes deprimidos. " Paxil demuestra una eficacia y seguridad NOTABLES en el tratamiento de la depresión adolescente", escribió. [dieciséis]
El memorándum continuaba diciendo que la paroxetina era "significativamente más efectiva que el placebo" en ciertos resultados: " Paxil fue generalmente bien tolerado en esta población adolescente y la mayoría de los eventos adversos no fueron graves. Los eventos adversos más comunes ocurrieron en tasas similares a las tasas en el grupo placebo." Terminó con:
En conclusión, los hallazgos de este estudio proporcionan evidencia de la eficacia y seguridad de Paxil en el tratamiento de la depresión adolescente. Aquí hay otro ejemplo del compromiso de GlaxoSmithKline con la psiquiatría al presentar datos científicos "de vanguardia". Paxil es verdaderamente un producto NOTABLE que continúa demostrando eficacia, incluso en esta población poco estudiada". [16]
La reportera escocesa Shelley Jofre presentó cuatro programas de investigación sobre la paroxetina para BBC Panorama entre 2002 y 2007, incluido uno dedicado al estudio 329, "Secretos de los ensayos de drogas", en enero de 2007. [51] [52] [53] [ 54 ] El programa de 2007 se basó en miles de documentos internos de la empresa elaborados durante las demandas presentadas contra GSK por pacientes y familiares. [54]
El interés de Jofre por la paroxetina se desencadenó en el caso de julio de 2001 de Timothy J. Tobin contra SmithKline Beecham Pharmaceuticals en los Estados Unidos. La familia de Donald Schell, de 60 años, demandó a la empresa después de que Schell matara a tiros a su esposa, su hija y su nieta bebé, y luego se suicidara, 48 horas después de comenzar un tratamiento con paroxetina en 1998. Un jurado de Wyoming otorgó a los demandantes 6,4 millones de dólares. [55] [56]
El primero de los programas de Jofre, "Los secretos del Seroxat", se emitió el 13 de octubre de 2002 y cubrió el caso Schell, el estudio 329 y los esfuerzos de GSK por comercializar el fármaco para su uso en niños. (En ese momento, el Resumen de las características del producto de paroxetina en Europa decía que su uso en niños "no se recomienda ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población".) [57] Al analizar el estudio 329 y el uso pediátrico de paroxetina, Alistair Benbow, jefe de psiquiatría europea de GlaxoSmithKline, dijo a Jofre que, durante el estudio 329, la paroxetina había sido "en general bien tolerada por esta población difícil de tratar". [i]
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Para examinar las cuestiones que había planteado Panorama , la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) de Gran Bretaña creó un grupo ad hoc de expertos, que se reunió con GSK el 14 de noviembre de 2002. La MHRA preguntó a GSK sobre sus ensayos clínicos en niños. GSK tenía previsto solicitar indicaciones pediátricas para paroxetina. Según la MHRA, "GSK no expresó ninguna preocupación sobre la falta de eficacia o reacciones adversas en los ensayos clínicos en población pediátrica en esa reunión". [59]
El segundo programa Panorama de Jofre sobre paroxetina, "Emails from the edge" (11 de mayo de 2003) se centró en las 67.000 llamadas y 1.400 correos electrónicos que recibió la BBC, después del primer programa, de personas que tomaban la droga. [60] Informaron síntomas de abstinencia, así como actos de violencia y autolesiones que creían que eran atribuibles a la paroxetina. Durante este programa, Benbow le dijo a Jofre: "Las autoridades reguladoras nos han pedido que proporcionemos toda nuestra información relacionada con los suicidios y puedo decirle que los datos que les proporcionamos no muestran claramente ningún vínculo entre Seroxat y un mayor riesgo de suicidio. No hay enlace." [52]
En febrero de 2003, el Comité sobre Seguridad de Medicamentos (CSM) de la MHRA creó un grupo de trabajo de expertos para investigar los ISRS y su seguridad. [61] En preparación para su primera reunión, la MHRA se reunió con GSK el 21 de mayo de 2003 para asegurarse de que GSK había proporcionado toda la información relevante sobre la paroxetina y la seguridad, y para discutir el segundo programa Panorama de Jofre. [58] [62]
Hacia el final de la reunión, GSK entregó un documento informativo de 79 páginas, "Paroxetina: Evaluación crítica del clorhidrato de paroxetina para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo pediátrico y el trastorno de ansiedad social en niños y adolescentes", de fecha 20 de mayo de 2003. [63 ] [58] El artículo incluía datos de nueve ensayos clínicos que GSK había realizado con paroxetina y niños entre abril de 1994 y septiembre de 2002: [64]
El documento informativo concluyó que "el análisis de los datos de seguridad demuestra que la paroxetina es generalmente bien tolerada por los pacientes pediátricos...", pero sugirió un cambio en la etiqueta en el sentido de que no se había establecido la eficacia en niños con trastorno depresivo mayor, y que los efectos adversos Las reacciones podrían incluir hipercinesia , hostilidad, labilidad emocional y agitación. El documento dijo que estos habían ocurrido alrededor del doble en el grupo de paroxetina que en los que tomaron placebo. [sesenta y cinco]
Por "labilidad emocional" el artículo se refiere en particular a pensamientos y comportamientos suicidas. De 20 informes de eventos adversos en los grupos de paroxetina, 12 habían sido pensamientos suicidas o intentos de suicidio (ninguno exitoso), tres automutilaciones y cinco labilidad emocional general. Hubo ocho eventos adversos en los pacientes que tomaron placebo, de los cuales cuatro fueron pensamientos o conductas suicidas, uno automutilación y tres labilidad emocional. [66]
El documento sugirió un cambio de etiqueta con respecto a los síntomas de abstinencia, que, según decía, habían ocurrido con paroxetina en aproximadamente el doble de la tasa de placebo. [sesenta y cinco]
Alasdair Breckenridge , entonces presidente de la MHRA, dijo a Panorama que el documento informativo de GSK provocó "un cambio muy dramático en nuestra forma de pensar sobre Seroxat y los niños". [67] La MHRA pidió a GSK que presentara los datos clínicos completos, lo cual hicieron el 27 de mayo de 2003. Los datos proporcionaron "evidencias sólidas" de un vínculo causal entre la paroxetina y las tendencias suicidas, y no hay evidencia de que la paroxetina fuera eficaz en el tratamiento de la depresión en niños. . [18] La MHRA escribió:
Al examinar los datos completos de los ensayos clínicos en niños presentados urgentemente por GSK el 27 de mayo de 2003 en respuesta a las solicitudes de la Agencia, quedó claro que la base de evidencia para la preocupación por la seguridad de un mayor riesgo de conducta suicida se derivaba de un análisis conjunto de todos los ensayos (un metanálisis). Sólo cuando los ensayos se analizaron en conjunto, el problema de seguridad se hizo evidente. Estos ensayos se realizaron durante varios años y algunos se publicaron en parte; sin embargo, las publicaciones brindaron una imagen incompleta y parcial de los datos completos. Es importante destacar que los ensayos realizados en una variedad de condiciones en niños y adolescentes no lograron demostrar que Seroxat fuera eficaz en el tratamiento de la enfermedad depresiva.
El análisis sugirió una mayor tasa de pensamientos y comportamientos suicidas del 3,4 por ciento con paroxetina frente al 1,2 por ciento con placebo. [68] El comité concluyó que los riesgos superaban los beneficios, [69] y el 10 de junio de 2003 emitió un aviso a los médicos para que no prescribieran paroxetina a menores de 18 años. [70] La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos hizo lo mismo nueve días después. [19]
La MHRA inició una investigación penal en octubre de 2003 sobre la conducta de GSK. Esto se basó en dos preocupaciones: (a) el tiempo transcurrido entre el final de las pruebas y el momento en que GSK transmitió las preocupaciones de seguridad a la MHRA; y (b) la forma en que se entregó el material. En lugar de alertar a la MHRA de un riesgo, GSK había proporcionado los datos en relación con una solicitud para ampliar las indicaciones de paroxetina a los niños. La MHRA consideró que esto era inapropiado para un problema de seguridad urgente debido al tiempo que pueden llevar dichas solicitudes. [71]
Las especialistas en ética médica Linsey McGoey y Emily Jackson argumentaron que el documento de posición de SmithKline Beecham de 1998, en el que la compañía decía que había decidido no mostrar los estudios 329 y 377 a los reguladores, [11] representaba una violación prima facie de la Ley de Medicamentos de 1968 y de Medicamentos para Reglamento de Uso Humano , que exigía que las empresas farmacéuticas pasaran al regulador datos de ensayos que tuvieran implicaciones de seguridad y eficacia. [72] [73]
La MHRA revisó alrededor de un millón de páginas de documentación durante la investigación. [74] Después de una investigación de cuatro años, un abogado independiente instruido por la MHRA informó, según un informe de la MHRA, que "no se había cometido ningún delito contrario a las Regulaciones de 1994 [ Medicamentos para uso humano (Autorizaciones de comercialización, etc.) Reglamento de 1994 ]", porque los ensayos clínicos de GSK y la supuesta falta de suministro de datos sobre ellos "muy probablemente no entraban dentro del régimen aplicado por esos Reglamentos". [75] Si el Reglamento de 1994 fuera aplicable, decía el informe, "las disposiciones pertinentes no eran lo suficientemente claras como para permitir una sanción penal por su incumplimiento". [76] La MHRA anunció en marzo de 2008 que no habría procesamiento. [77] [73] En octubre de 2008 se modificó el Reglamento de 1994 para evitar que se repitiera el caso. [78]
En noviembre de 1995, Alison Bass del Boston Globe comenzó a investigar el departamento de psiquiatría de la Universidad de Brown , presidido por Martin Keller , quien dirigió el Estudio 329. Hubo acusaciones de que el departamento había tomado 218.000 dólares de fondos gubernamentales para una investigación que aparentemente no se había realizado. [79] [80] En octubre de 1999, informó sobre la relación financiera de Keller con la industria farmacéutica, que incluía la recepción de 500.000 dólares en honorarios de consultoría el año anterior. [81] El trabajo de Bass se convirtió en un libro sobre GlaxoSmithKline, paroxetina y el Estudio 329, Efectos secundarios: un fiscal, un denunciante y un antidepresivo más vendido en juicio (2008). [82]
En marzo de 2004, la FDA ordenó que las compañías farmacéuticas revisaran el uso de sus ISRS en niños. En 2006, los investigadores de GSK publicaron una revisión de cinco de sus ensayos con paroxetina y adolescentes o niños, incluido el estudio 329 y el estudio no publicado 377. Escribieron que se habían producido ideas o comportamientos suicidas en 22 de 642 pacientes tratados con paroxetina (3,4 por ciento) frente a cinco de 549 con placebo (0,9 por ciento). El artículo concluía: "Los adolescentes tratados con paroxetina mostraron un mayor riesgo de eventos relacionados con el suicidio... La presencia de factores de riesgo de suicidio no controlados, la incidencia relativamente baja de estos eventos y su predominio en adolescentes con TDM hacen que sea difícil identificarlos". una única causa de tendencias suicidas en estos pacientes pediátricos [83] .
En junio de 2004, el fiscal del estado de Nueva York, Eliot Spitzer, presentó una demanda contra GSK ante la Corte Suprema del estado de Nueva York por haber ocultado datos de ensayos clínicos sobre paroxetina, incluido el estudio 329. [84] [85] GSK negó haber actuado mal y dijo que había revelado los datos a los reguladores y a los médicos en convenciones médicas y de otras maneras. [86]
GSK resolvió el caso en agosto de 2004 y acordó pagar 2,5 millones de dólares, publicar en su sitio web los datos de sus ensayos sobre paroxetina y niños y establecer un registro de ensayos clínicos que albergaría resúmenes de todos los ensayos patrocinados por la empresa desde el 27 de diciembre de 2000. En octubre de 2004, otras compañías farmacéuticas, incluidas Pfizer , Eli Lilly y Merck , habían acordado crear sus propios registros. [87] En 2013, GSK se unió a AllTrials , una campaña británica para registrar todos los ensayos clínicos y informar los resultados. [88] [89]
En 2009, GSK había pagado casi mil millones de dólares para resolver demandas relacionadas con la paroxetina relacionadas con 450 suicidios, retención de datos, así como demandas por adicción, antimonopolio y otras. Otros 600 reclamos pendientes de resolver relacionados con defectos de nacimiento. [7] Las demandas produjeron miles de documentos internos de la empresa, algunos de los cuales pasaron a ser de dominio público. [33] Estos formaron la base de algunos de los trabajos de Alison Bass y el de Shelley Jofre para la BBC. [51] [52] [53] [54]
En octubre de 2011, el Departamento de Justicia de los Estados Unidos presentó una demanda en virtud de la Ley de Reclamaciones Falsas acusando a GSK de promover medicamentos para usos no aprobados, no informar datos de seguridad, informar precios falsos a Medicaid y pagar sobornos a médicos en forma de obsequios, viajes y honorarios de consultoría falsos. La denuncia incluía la preparación del artículo de JAACAP sobre el estudio 329, exagerando la eficacia de la paroxetina mientras minimizaba los riesgos, y utilizando el artículo para promover el medicamento para uso adolescente, que no fue aprobado por la FDA. [23]
GSK se declaró culpable en 2012 y pagó un acuerdo de 3.000 millones de dólares, incluida una multa penal de 1.000 millones de dólares. La multa incluía una cantidad por "preparar, publicar y distribuir un artículo de revista médica engañoso que informaba erróneamente que un ensayo clínico de Paxil demostró eficacia en el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18 años, cuando el estudio no logró demostrar eficacia". [23] [j]
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El psiquiatra infantil Jon Jureidini del Hospital de Mujeres y Niños de Adelaida y Ann Tonkin de la Universidad de Adelaida pidieron a JAACAP en 2003 que se retractara del artículo del estudio 329. [1] [91] [k]
En 2005, el filósofo Leemon McHenry se quejó ante la editora de JAACAP , Mina Dulcan, de que Keller y algunos de los otros investigadores nombrados como autores habían trabajado para GSK pero no habían declarado su conflicto de intereses y habían violado la política de la revista en materia de autoría. [43] Keller había actuado como consultor para varias compañías farmacéuticas. El Boston Globe informó en 1999 que había ganado 500.000 dólares el año anterior por trabajos de consultoría, los cuales, según el periódico, no reveló a las revistas que publicaron su trabajo ni a la Asociación Estadounidense de Psiquiatría . [93] Dulcan respondió a McHenry que "a menos que haya una acusación específica de fraude en la investigación, no es función de las revistas científicas controlar la autoría". [94]
Jureidini y McHenry pidieron nuevamente la retractación del artículo en 2009. El editor en jefe Andrés Martín respondió que no había justificación para la retractación y que la revista se había "ajustado a las mejores prácticas de publicación vigentes en ese momento". [43] En abril de 2013, Jureidini pidió al director ejecutivo de GSK, Andrew Witty, que solicitara la retractación. [2] [95]
En julio de 2013, Jureidini anunció su intención de redactar un nuevo artículo sobre el estudio 329 de acuerdo con la iniciativa RIAT (restauración de ensayos invisibles y abandonados). [96] [95] Los investigadores del RIAT (Joanna Le Noury, John M. Nardo, David Healy , Jon Jureidini, Melissa Raven, Catalin Tufanaru y Elia Abi-Jaoude) publicaron su nuevo análisis en el BMJ en septiembre de 2015. concluyó que "[l]a eficacia de la paroxetina y la imipramina no fue estadística o clínicamente significativamente diferente de la del placebo para cualquier resultado de eficacia primario o secundario preespecificado", y que hubo "aumentos clínicamente significativos en... ideación y comportamiento suicidas y otros síntomas graves". eventos adversos en el grupo de paroxetina y problemas cardiovasculares en el grupo de imipramina". [26]
En 2007, la FDA exigió que todos los antidepresivos incluyeran un recuadro de advertencia sobre un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en adultos jóvenes (de 18 a 24 años) durante los primeros uno o dos meses de tratamiento. [97] [l] Una revisión Cochrane de 2012 sobre el uso de ISRS en niños y adolescentes concluyó que existe evidencia de un mayor riesgo de suicidio en pacientes tratados con antidepresivos. Añadió: "Sin embargo, dados los riesgos de la depresión no tratada en términos de suicidio consumado y los impactos en el funcionamiento, si se acuerda la decisión de usar medicamentos, entonces la fluoxetina podría ser el medicamento de primera elección dadas las recomendaciones de las guías". [metro]
Informe de la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (6 de marzo de 2008): "El primer ensayo realizado por SKB, el número 329, no demostró que Seroxat fuera eficaz en el tratamiento del trastorno depresivo mayor en niños. Se llevó a cabo un segundo ensayo, el número 377. y esto tampoco demostró que Seroxat fuera eficaz. Ambos estudios se completaron a finales de 1998. SKB no modificó el RCP basándose en estos datos. Un documento de gestión interno de GSK (que posteriormente pasó a ser de dominio público) está fechado. Octubre de 1998 dice que "sería comercialmente inaceptable incluir una declaración de que no se ha demostrado la eficacia, ya que esto socavaría el perfil de la paroxetina". Durante 1999, se emitieron 32.000 recetas de Seroxat a niños en el Reino Unido. [13]
"El fármaco sólo produjo un resultado positivo cuando en su lugar se utilizaron cuatro nuevas medidas de resultados secundarios, que se introdujeron después del análisis de datos inicial. Otras quince nuevas medidas de resultados secundarios no lograron arrojar resultados positivos". [25]
JOFRE: "Pero la evidencia aquí sugiere que sus hijos podrían tener un mayor riesgo de suicidio si toman Seroxat".
BENBOW: "No, no hay evidencia, no hay diferencia estadística entre los grupos. La realidad de la situación es que en este ensayo, Seroxat fue generalmente bien tolerado por esta población difícil de tratar". [51]"GlaxoSmithKline se declarará culpable y pagará 3 mil millones de dólares para resolver acusaciones de fraude y no presentación de datos de seguridad", Departamento de Justicia de Estados Unidos, 2 de julio de 2012.
"Transcripción de una reunión en la MHRA sobre Seroxat", Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios, reunión con un grupo de pacientes, 29 de abril de 2008.
Thomas, Katie; Schmidt, Michael S. (2 de julio de 2012). "Glaxo acuerda pagar 3 mil millones de dólares en un acuerdo por fraude", The New York Times .
Cargado, Sally (27 de abril de 2001). SmithKline Beecham a Sally Laden, cortesía del Archivo de Documentos de la Industria Farmacéutica , Universidad de California, San Francisco.
"Seroxat: Declaración de GlaxoSmithKline", BBC Panorama , 29 de enero de 2007.
Para RIAT, consulte Loder, Elizabeth, et al. (13 de junio de 2013). "Restaurar la integridad de la base de evidencia de ensayos clínicos", BMJ , 346. doi :10.1136/bmj.f3601
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