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Proteína reguladora aguda esteroidogénica

La proteína reguladora aguda esteroidogénica , comúnmente conocida como StAR ( STARD1 ), es una proteína de transporte que regula la transferencia de colesterol dentro de las mitocondrias , que es el paso limitante de la velocidad en la producción de hormonas esteroides . Está presente principalmente en las células productoras de esteroides, incluidas las células de la teca y las células lúteas del ovario , las células de Leydig en los testículos y los tipos de células de la corteza suprarrenal .

Función

El colesterol debe transferirse desde la membrana mitocondrial externa a la membrana interna, donde la enzima citocromo P450scc (CYP11A1) escinde la cadena lateral del colesterol, que es el primer paso enzimático en toda la síntesis de esteroides. La fase acuosa entre estas dos membranas no puede ser atravesada por el colesterol lipófilo , a menos que determinadas proteínas colaboren en este proceso. Históricamente se han propuesto varias proteínas para facilitar esta transferencia, entre ellas: la proteína transportadora de esteroles 2 (SCP2), el polipéptido activador esteroidogénico (SAP), el receptor periférico de benzodiazepinas (PBR o proteína translocadora, TSPO) y StAR. Ahora está claro que este proceso está mediado principalmente por la acción de StAR.

El mecanismo por el cual StAR provoca el movimiento del colesterol aún no está claro, ya que parece actuar desde el exterior de las mitocondrias y su entrada en las mitocondrias pone fin a su función. Se han adelantado varias hipótesis. Algunos implican que StAR transfiera el colesterol como si fuera una lanzadera. [1] [2] Si bien StAR puede unirse al colesterol en sí, [3] la cantidad exorbitante de moléculas de colesterol que transfiere la proteína indicaría que tendría que actuar como un canal de colesterol en lugar de un transbordador. Otra idea es que hace que el colesterol sea expulsado de la membrana externa hacia la interna (desorción de colesterol). [4] StAR también puede promover la formación de sitios de contacto entre las membranas mitocondriales externa e interna para permitir la entrada de colesterol. Otro sugiere que StAR actúa junto con PBR, provocando el movimiento de Cl − fuera de las mitocondrias para facilitar la formación de sitios de contacto. Sin embargo, la evidencia de una interacción entre StAR y PBR sigue siendo difícil de alcanzar.

Estructura

En los seres humanos, el gen StAR se encuentra en el cromosoma 8p11.23 [5] y la proteína tiene 285 aminoácidos. La secuencia señal de StAR que la dirige a las mitocondrias se corta en dos pasos y se importa a las mitocondrias. La fosforilación de la serina en la posición 195 aumenta su actividad. [6]

El dominio de StAR importante para promover la transferencia de colesterol es el dominio de transferencia relacionado con StAR (dominio START). StAR es el miembro prototípico de la familia de proteínas del dominio START y, por lo tanto, también se conoce como STARD1 por "proteína 1 que contiene el dominio START". [7] Se plantea la hipótesis de que el dominio START forma una bolsa en StAR que se une a moléculas individuales de colesterol para su entrega a P450scc .

El homólogo más cercano a StAR es MLN64 (STARD3). [8] Juntos comprenden la subfamilia StarD1/D3 de proteínas que contienen el dominio START.

Producción

StAR es una proteína mitocondrial que se sintetiza rápidamente en respuesta a la estimulación de la célula para producir esteroides. Las hormonas que estimulan su producción dependen del tipo de célula e incluyen la hormona luteinizante (LH), ACTH y angiotensina II .

A nivel celular, StAR se sintetiza típicamente en respuesta a la activación del sistema de segundo mensajero de AMPc , aunque otros sistemas pueden estar involucrados incluso independientemente del AMPc . [9]

Hasta ahora se ha encontrado StAR en todos los tejidos que pueden producir esteroides, incluida la corteza suprarrenal , las gónadas , el cerebro y la placenta no humana . [10] Una excepción conocida es la placenta humana.

Las sustancias que suprimen la actividad StAR, como las que se enumeran a continuación, pueden provocar efectos de alteración endocrina , incluidos niveles alterados de hormonas esteroides y fertilidad.

  1. Alcohol [11]
  2. DEHP [12] y DBP [13]
  3. Permetrina [14] y cipermetrina [15]
  4. DES y arsenito [16]
  5. BPA

Patología

Las mutaciones en el gen StAR causan hiperplasia suprarrenal congénita lipoide (CAH lipoide), en la que los pacientes producen pocos esteroides y pueden morir poco después del nacimiento. [10] Las mutaciones que afectan menos gravemente la función de StAR dan como resultado CAH lipoidea no clásica o deficiencia familiar de glucocorticoides tipo 3. [17] [18] Todas las mutaciones conocidas alteran la función de StAR al alterar su dominio START. En el caso de la mutación StAR, el fenotipo no se presenta hasta el nacimiento ya que la esteroidogénesis placentaria humana es independiente de StAR.

A nivel celular, la falta de StAR da como resultado una acumulación patológica de lípidos dentro de las células, especialmente notable en la corteza suprarrenal, como se observa en el modelo de ratón. Los testículos no han descendido y las células esteroidogénicas residentes de Leydig están ligeramente afectadas. Al principio de la vida, el ovario se conserva, ya que no expresa StAR hasta la pubertad. Después de la pubertad, se observan acumulaciones de lípidos y signos distintivos de insuficiencia ovárica. [ cita necesaria ]

Esteroidogénesis independiente de StAR

Si bien la pérdida de StAR funcional en humanos y ratones reduce catastróficamente la producción de esteroides, no la elimina por completo, lo que indica la existencia de vías independientes de StAR para la generación de esteroides. Aparte de la placenta humana , estas vías se consideran menores para la producción endocrina.

No está claro qué factores catalizan la esteroidogénesis independiente de StAR. Los candidatos incluyen oxiesteroles que pueden convertirse libremente en esteroides [19] y el omnipresente MLN64 .

Nuevos roles

Hallazgos recientes sugieren que StAR también puede transportar colesterol a una segunda enzima mitocondrial, la esterol 27-hidroxilasa . Esta enzima convierte el colesterol en 27-hidroxicolesterol. De esta manera, puede ser importante para el primer paso de una de las dos vías de producción de ácidos biliares por parte del hígado (la vía alternativa). [20]

La evidencia también muestra la presencia de StAR en un tipo de célula inmune , el macrófago , donde puede estimular la producción de 27-hidroxicolesterol. [21] [22] En este caso, el 27-hidroxicolesterol puede ser útil por sí solo contra la producción de factores inflamatorios asociados con la enfermedad cardiovascular . Es importante señalar que ningún estudio ha encontrado aún un vínculo entre la pérdida de StAR y problemas en la producción de ácidos biliares o un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.

Recientemente se descubrió que StAR se expresa en fibroblastos cardíacos en respuesta a una lesión isquémica debida a un infarto de miocardio. En estas células no tiene actividad esteroidogénica aparente de novo, como lo demuestra la falta de las enzimas esteroidogénicas clave de escisión de la cadena lateral del citocromo P450 (CYP11A1) y 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa (3βHSD). Se descubrió que StAR tiene un efecto antiapoptótico sobre los fibroblastos, lo que puede permitirles sobrevivir al estrés inicial del infarto, diferenciarse y funcionar en la reparación del tejido en el sitio del infarto. [23]

Historia

La proteína StAR fue identificada, caracterizada y nombrada por primera vez por Douglas Stocco en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Tecnológica de Texas en 1994. [24] El papel de esta proteína en la CAH lipoide se confirmó al año siguiente en colaboración con Walter Miller de la Universidad de California. San Francisco . [25] Todo este trabajo sigue las observaciones iniciales de la aparición de esta proteína y su forma fosforilada coincidentes con los factores que causaron la producción de esteroides por parte de Nanette Orme-Johnson mientras estaba en la Universidad de Tufts . [26]

Ver también

Referencias

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