El metabolismo de los ácidos nucleicos es un término colectivo que se refiere a la variedad de reacciones químicas mediante las cuales los ácidos nucleicos ( ADN y/o ARN ) se sintetizan o degradan. Los ácidos nucleicos son polímeros (los llamados "biopolímeros") compuestos de una variedad de monómeros llamados nucleótidos . La síntesis de nucleótidos es un mecanismo anabólico que generalmente implica la reacción química de fosfato , azúcar pentosa y una base nitrogenada . La degradación de los ácidos nucleicos es una reacción catabólica y las partes resultantes de los nucleótidos o nucleobases se pueden recuperar para recrear nuevos nucleótidos. Tanto las reacciones de síntesis como las de degradación requieren múltiples enzimas para facilitar el evento. Los defectos o deficiencias en estas enzimas pueden conducir a una variedad de enfermedades. [1]
Los nucleótidos son los monómeros que se polimerizan para formar ácidos nucleicos. Todos los nucleótidos contienen un azúcar, un fosfato y una base nitrogenada. Las bases que se encuentran en los ácidos nucleicos son purinas o pirimidinas . En los animales multicelulares más complejos, ambas se producen principalmente en el hígado, pero los dos grupos diferentes se sintetizan de diferentes maneras. Sin embargo, toda síntesis de nucleótidos requiere el uso de pirofosfato de fosforribosil (PRPP), que dona la ribosa y el fosfato necesarios para crear un nucleótido.
La adenina y la guanina son los dos nucleótidos clasificados como purinas. En la síntesis de purina, el PRPP se convierte en monofosfato de inosina o IMP. La producción de IMP a partir de PRPP requiere glutamina , glicina , aspartato y 6 ATP , entre otras cosas. [1] Luego, el IMP se convierte en AMP ( monofosfato de adenosina ) utilizando GTP y aspartato, que se convierte en fumarato . Si bien el IMP se puede convertir directamente en AMP, la síntesis de GMP ( monofosfato de guanosina ) requiere un paso intermedio, en el que se utiliza NAD+ para formar el intermediario xantosina monofosfato o XMP. Luego, el XMP se convierte en GMP mediante la hidrólisis de 1 ATP y la conversión de glutamina en glutamato . [1] Luego, el AMP y el GMP se pueden convertir en ATP y GTP , respectivamente, mediante quinasas que agregan fosfatos adicionales.
El ATP estimula la producción de GTP, mientras que el GTP estimula la producción de ATP. Esta regulación cruzada mantiene constantes las cantidades relativas de ATP y GTP. El exceso de cualquiera de los nucleótidos podría aumentar la probabilidad de mutaciones del ADN, en las que se inserta el nucleótido de purina incorrecto. [1]
El síndrome de Lesch-Nyhan es causado por una deficiencia de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa o HGPRT, la enzima que cataliza la reacción reversible de producción de guanina a partir de GMP. Se trata de un defecto congénito ligado al sexo que provoca una sobreproducción de ácido úrico junto con retraso mental, espasticidad y un impulso a la automutilación. [1] [2] [3]
Los nucleósidos de pirimidina incluyen citidina , uridina y timidina . [4] La síntesis de cualquier nucleótido de pirimidina comienza con la formación de uridina. Esta reacción requiere aspartato , glutamina , bicarbonato y 2 moléculas de ATP (para proporcionar energía), así como PRPP que proporciona ribosa-monofosfato. A diferencia de la síntesis de purina, el grupo azúcar/fosfato de PRPP no se agrega a la base nitrogenada hasta el final del proceso. Después de sintetizar uridina-monofosfato, puede reaccionar con 2 ATP para formar uridina-trifosfato o UTP. El UTP se puede convertir en CTP (citidina-trifosfato) en una reacción catalizada por la CTP sintetasa . La síntesis de timidina primero requiere la reducción de la uridina a desoxiuridina (ver la siguiente sección), antes de que la base pueda metilarse para producir timidina. [1] [5]
El ATP , un nucleótido de purina, es un activador de la síntesis de pirimidina, mientras que el CTP, un nucleótido de pirimidina, es un inhibidor de la síntesis de pirimidina. Esta regulación ayuda a mantener las cantidades de purina/pirimidina similares, lo que es beneficioso porque se requieren cantidades iguales de purinas y pirimidinas para la síntesis de ADN. [1] [6]
Las deficiencias de las enzimas implicadas en la síntesis de pirimidina pueden provocar la enfermedad genética aciduria orótica , que causa una excreción excesiva de ácido orótico en la orina. [1] [7]
Los nucleótidos se forman inicialmente con ribosa como componente de azúcar, que es una característica del ARN . Sin embargo, el ADN requiere desoxirribosa , a la que le falta el grupo 2'-hidroxilo ( -OH) en la ribosa. La reacción para eliminar este -OH es catalizada por la ribonucleótido reductasa. Esta enzima convierte los NDP (nucleósido-difosfato ) en dNDP ( desoxinucleósido - difosfato ) . Los nucleótidos deben estar en forma de difosfato para que se produzca la reacción. [1]
Para sintetizar timidina , un componente del ADN que sólo existe en forma desoxi, la uridina se convierte en desoxiuridina (por la ribonucleótido reductasa ) y luego es metilada por la timidilato sintasa para crear timidina. [1]
La degradación del ADN y el ARN se produce continuamente en la célula. Los nucleósidos de purina y pirimidina pueden degradarse hasta convertirse en productos de desecho y excretarse o pueden recuperarse como componentes de nucleótidos. [5]
La citosina y el uracilo se convierten en beta-alanina y luego en malonil-CoA , que es necesaria para la síntesis de ácidos grasos , entre otras cosas. La timina, por otro lado, se convierte en ácido β-aminoisobutírico que luego se utiliza para formar metilmalonil-CoA . Los esqueletos de carbono sobrantes, como acetil-CoA y succinil-CoA , pueden oxidarse luego mediante el ciclo del ácido cítrico . La degradación de la pirimidina finalmente termina en la formación de amonio , agua y dióxido de carbono . El amonio puede luego ingresar al ciclo de la urea que ocurre en el citosol y las mitocondrias de las células. [5]
Las bases pirimidínicas también se pueden recuperar. Por ejemplo, la base uracilo se puede combinar con ribosa-1-fosfato para crear uridina monofosfato o UMP. También se puede realizar una reacción similar con timina y desoxirribosa-1-fosfato . [8]
Las deficiencias en las enzimas involucradas en el catabolismo de la pirimidina pueden conducir a enfermedades como la deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa , que tiene efectos neurológicos negativos. [9]
La degradación de las purinas se produce principalmente en el hígado de los seres humanos y requiere una variedad de enzimas para degradar las purinas a ácido úrico. Primero, el nucleótido perderá su fosfato a través de la 5'-nucleotidasa . Luego, el nucleósido, adenosina, se desamina e hidroliza para formar hipoxantina a través de la adenosina desaminasa y la nucleosidasa respectivamente. Luego, la hipoxantina se oxida para formar xantina y luego ácido úrico a través de la acción de la xantina oxidasa . El otro nucleósido de purina, guanosina, se escinde para formar guanina. Luego, la guanina se desamina a través de la guanina desaminasa para formar xantina que luego se convierte en ácido úrico. El oxígeno es el aceptor final de electrones en la degradación de ambas purinas. Luego, el ácido úrico se excreta del cuerpo en diferentes formas según el animal. [5]
Las bases de purina y pirimidina libres que se liberan en la célula suelen transportarse de forma intercelular a través de las membranas y recuperarse para crear más nucleótidos mediante la recuperación de nucleótidos . Por ejemplo, adenina + PRPP --> AMP + PPi. Esta reacción requiere la enzima adenina fosforribosiltransferasa . La guanina libre se recupera de la misma manera, excepto que requiere hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa .
Los defectos en el catabolismo de las purinas pueden provocar una variedad de enfermedades, entre ellas la gota , que se origina de una acumulación de cristales de ácido úrico en varias articulaciones, y la deficiencia de adenosina desaminasa , que causa inmunodeficiencia . [10] [11] [12]
Una vez sintetizados los nucleótidos, pueden intercambiar fosfatos entre sí para crear moléculas de mono, di y trifosfato. La conversión de un nucleósido-difosfato (NDP) a un nucleósido-trifosfato (NTP) es catalizada por la nucleósido difosfato quinasa , que utiliza ATP como donante de fosfato. De manera similar, la nucleósido-monofosfato quinasa lleva a cabo la fosforilación de los nucleósidos-monofosfatos. La adenilato quinasa es una nucleótido quinasa específica que se utiliza para regular las fluctuaciones de energía celular mediante la interconversión de 2ADP ⇔ ATP + AMP. [1] [8]