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Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa

La hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa ( HGPRT ) es una enzima codificada en humanos por el gen HPRT1 . [1] [2]

La HGPRT es una transferasa que cataliza la conversión de hipoxantina en monofosfato de inosina y de guanina en monofosfato de guanosina . Esta reacción transfiere el grupo 5-fosforribosilo del 5-fosforribosilo 1-pirofosfato (PRPP) a la purina. La HGPRT desempeña un papel central en la generación de nucleótidos de purina a través de la vía de recuperación de purina .

Función

HGPRT cataliza las siguientes reacciones:

La HGPRTasa funciona principalmente para recuperar purinas del ADN degradado para reintroducirlas en las vías de síntesis de purinas. En esta función, cataliza la reacción entre guanina y pirofosfato de fosforribosil (PRPP) para formar GMP , o entre hipoxantina y pirofosfato de fosforribosil (PRPP) para formar monofosfato de inosina .

Sustratos e inhibidores

El modelado de homología comparativa de esta enzima en L. donovani sugiere que entre todos los compuestos examinados computacionalmente, la pentamidina , el 1,3-dinitro adamantano , el aciclovir y los análogos del aciclovir tuvieron mayores afinidades de unión que el sustrato real (monofosfato de guanosina). [3] La correlación in silico e in vitro de estos compuestos se probó en Leishmania HGPRT y valida el resultado. [4]

Papel en la enfermedad

Las mutaciones en el gen provocan hiperuricemia . Se han descubierto al menos 67 mutaciones en este gen que provocan enfermedades: [5]

Creación de hibridomas

Los hibridomas son células HGPRT + inmortales (inmunes a la senescencia celular ) que resultan de la fusión de células plasmáticas HGPRT + mortales y células de mieloma HGPRT− inmortales . Se crean para producir anticuerpos monoclonales en biotecnología. El medio HAT inhibe la síntesis de novo de ácidos nucleicos, matando las células de mieloma que no pueden cambiar a la vía de rescate debido a la falta de HPRT1. Las células plasmáticas en el cultivo finalmente mueren por senescencia, dejando células de hibridoma puras.

Referencias

  1. ^ "Gen Entrez: hipoxantina fosforribosiltransferasa 1 (síndrome de Lesch-Nyhan)".
  2. ^ Finette BA, Kendall H, Vacek PM (agosto de 2002). "Análisis espectral mutacional en el locus HPRT en niños sanos". Mutation Research . 505 (1–2): 27–41. doi :10.1016/S0027-5107(02)00119-7. PMID  12175903.
  3. ^ Ansari MY, Dikhit MR, Sahoo GC, Das P (abril de 2012). "Modelado comparativo de la enzima HGPRT de L. donovani y afinidades de unión de diferentes análogos de GMP". Revista internacional de macromoléculas biológicas . 50 (3): 637–49. doi :10.1016/j.ijbiomac.2012.01.010. PMID  22327112.
  4. ^ Ansari MY, Equbal A, Dikhit MR, Mansuri R, Rana S, Ali V, Sahoo GC, Das P (noviembre de 2015). "Establecimiento de correlación entre análisis de pruebas in silico e in vitro contra inhibidores de HGPRT de Leishmania" . Revista internacional de macromoléculas biológicas . 83 : 78–96. doi :10.1016/j.ijbiomac.2015.11.051. PMID  26616453.
  5. ^ Šimčíková D, Heneberg P (diciembre de 2019). "Refinamiento de las predicciones de la medicina evolutiva basadas en evidencia clínica para las manifestaciones de enfermedades mendelianas". Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  6. ^ Khattak FH, Morris IM, Harris K (mayo de 1998). "Síndrome de Kelley-Seegmiller: informe de un caso y revisión de la literatura". British Journal of Rheumatology . 37 (5): 580–1. doi : 10.1093/rheumatology/37.5.580c . PMID  9651092.
  7. ^ Hladnik U, Nyhan WL, Bertelli M (septiembre de 2008). "Expresión variable de la deficiencia de HPRT en 5 miembros de una familia con la misma mutación". Archivos de Neurología . 65 (9): 1240–3. doi : 10.1001/archneur.65.9.1240 . PMID  18779430.
  8. ^ Wu J, Bond C, Chen P, Chen M, Li Y, Shohet RV, Wright G (febrero de 2015). "HIF-1α en el corazón: remodelación del metabolismo de los nucleótidos". Journal of Molecular and Cellular Cardiology . 82 : 194–200. doi :10.1016/j.yjmcc.2015.01.014. PMC 4405794 . PMID  25681585. 

Lectura adicional

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