La resistencia a la insulina ( RI ) es una condición patológica en la cual las células no responden normalmente a la hormona insulina o regulan negativamente los receptores de insulina en respuesta a la hiperinsulinemia .
La insulina es una hormona que facilita el transporte de glucosa desde la sangre a las células, reduciendo así la glucosa en sangre (azúcar en sangre). El páncreas libera insulina en respuesta a los carbohidratos consumidos en la dieta. En estados de resistencia a la insulina, la misma cantidad de insulina no tiene el mismo efecto sobre el transporte de glucosa y los niveles de azúcar en sangre. Hay muchas causas de resistencia a la insulina y el proceso subyacente aún no se comprende completamente. Los factores de riesgo de resistencia a la insulina incluyen obesidad , estilo de vida sedentario , antecedentes familiares de diabetes , diversas afecciones de salud y ciertos medicamentos. La resistencia a la insulina se considera un componente del síndrome metabólico . Existen múltiples formas de medir la resistencia a la insulina, como los niveles de insulina en ayunas o las pruebas de tolerancia a la glucosa, pero no se utilizan con frecuencia en la práctica clínica. La resistencia a la insulina se puede mejorar o revertir con enfoques en el estilo de vida, como reducción de peso, ejercicio y cambios en la dieta.
Hay una serie de factores de riesgo para la resistencia a la insulina, incluido el sobrepeso, la obesidad o un estilo de vida sedentario . [1] Varios factores genéticos pueden aumentar el riesgo, como antecedentes familiares de diabetes, y existen algunas afecciones médicas específicas asociadas con la resistencia a la insulina, como el síndrome de ovario poliquístico . [1]
El Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de EE. UU. afirma que los riesgos específicos que pueden predisponer a un individuo a la resistencia a la insulina pueden incluir:
Además, algunos medicamentos y otras condiciones de salud pueden aumentar el riesgo. [1]
Es probable que los factores dietéticos contribuyan a la resistencia a la insulina. Sin embargo, los alimentos causantes son difíciles de determinar dadas las limitaciones de la investigación nutricional. Los alimentos que se han relacionado de forma independiente con la resistencia a la insulina incluyen aquellos con alto contenido de azúcar con índices glucémicos altos , bajos en omega-3 y fibra, y que son hiperpalatables , lo que aumenta el riesgo de comer en exceso. [2] Se ha propuesto que el consumo excesivo de comidas y bebidas ricas en grasas y azúcares es un factor fundamental detrás de la epidemia del síndrome metabólico .
La dieta también tiene el potencial de cambiar la proporción de fosfolípidos poliinsaturados y saturados en las membranas celulares. El porcentaje de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) está inversamente correlacionado con la resistencia a la insulina. [3] Se plantea la hipótesis de que el aumento de la fluidez de la membrana celular mediante el aumento de la concentración de PUFA podría dar como resultado un mayor número de receptores de insulina, una mayor afinidad de la insulina por sus receptores y una reducción de la resistencia a la insulina. [4]
La deficiencia de vitamina D también se ha asociado con la resistencia a la insulina. [5]
El estilo de vida sedentario aumenta la probabilidad de desarrollar resistencia a la insulina. [6] En estudios epidemiológicos , niveles más altos de actividad física (más de 90 minutos por día) reducen el riesgo de diabetes en un 28%. [7]
Los estudios han demostrado consistentemente que existe un vínculo entre la resistencia a la insulina y el ritmo circadiano , siendo la sensibilidad a la insulina mayor por la mañana y menor por la noche. Un desajuste entre el ritmo circadiano y el horario de comidas, como en los trastornos del ritmo circadiano , puede aumentar la resistencia a la insulina. [8] [9] [10]
Se ha demostrado que la falta de sueño provoca resistencia a la insulina y también aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas como la diabetes tipo 2 y la obesidad. [11] [12] [13]
Algunos medicamentos están asociados con la resistencia a la insulina, incluidos los corticosteroides , los inhibidores de la proteasa (un tipo de medicamento contra el VIH) [14] y los antipsicóticos atípicos . [15]
Se ha demostrado que la exposición a la luz durante el sueño provoca resistencia a la insulina y aumenta la frecuencia cardíaca. [dieciséis]
Muchas hormonas pueden inducir resistencia a la insulina, incluido el cortisol , [17] la hormona del crecimiento y el lactógeno placentario humano . [18]
El cortisol contrarresta la insulina y puede provocar un aumento de la gluconeogénesis hepática , una reducción de la utilización periférica de la glucosa y un aumento de la resistencia a la insulina. [19] Lo hace disminuyendo la translocación de los transportadores de glucosa (especialmente GLUT4 ) a la membrana celular. [20] [21]
Con base en la mejora significativa en la sensibilidad a la insulina en humanos después de la cirugía bariátrica y en ratas con extirpación quirúrgica del duodeno , [22] [23] se ha propuesto que en la mucosa de esa porción inicial del intestino delgado se produce alguna sustancia que señala que las células del cuerpo se vuelvan resistentes a la insulina. Si se elimina el tejido productor, la señal cesa y las células del cuerpo vuelven a la sensibilidad normal a la insulina. Hasta el momento no se ha encontrado ninguna sustancia de este tipo y su existencia sigue siendo especulativa. [ cita necesaria ]
La leptina es una hormona producida a partir del gen ob y los adipocitos. [24] Su función fisiológica es regular el hambre alertando al cuerpo cuando está lleno. [25] Los estudios muestran que la falta de leptina causa obesidad severa y está fuertemente relacionada con la resistencia a la insulina. [26]
El síndrome de ovario poliquístico [27] y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) están asociados con la resistencia a la insulina. La hepatitis C también hace que las personas tengan entre tres y cuatro veces más probabilidades de desarrollar diabetes tipo 2 y resistencia a la insulina. [28]
Múltiples estudios que utilizan diferentes metodologías sugieren que la función alterada de las mitocondrias podría desempeñar un papel fundamental en la patogénesis de la resistencia a la insulina. [29] [30] La disfunción mitocondrial puede resultar de la formación de especies reactivas de oxígeno , factores genéticos, envejecimiento y reducción de la biogénesis mitocondrial. [31] Sin embargo, hasta la fecha siguen sin resolverse cuestiones importantes. [32] Si se confirma mediante estudios rigurosos, un vínculo entre los trastornos mitocondriales y la reducción de la sensibilidad a la insulina podría allanar el camino hacia nuevos enfoques terapéuticos. [33]
La inflamación aguda o crónica, como en las infecciones, puede causar resistencia a la insulina. TNF-α es una citoquina que puede promover la resistencia a la insulina al promover la lipólisis , alterar la señalización de la insulina y reducir la expresión de GLUT4. [34]
Se han identificado varios loci genéticos asociados con la insensibilidad a la insulina. Estos incluyen variaciones en loci cercanos a los genes NAT2, GCKR e IGFI, que están relacionados con la resistencia a la insulina. Investigaciones adicionales han indicado que los loci cercanos a estos genes se correlacionan con la resistencia a la insulina. Sin embargo, se estima que estos loci sólo representan del 25 al 44% del componente genético de la resistencia a la insulina. [35]
En el metabolismo normal, el nivel elevado de glucosa en sangre indica a las células beta (β) de los islotes de Langerhans , ubicados en el páncreas , que liberen insulina en la sangre. La insulina hace que los tejidos del cuerpo sensibles a la insulina (principalmente las células del músculo esquelético , el tejido adiposo y el hígado ) absorban glucosa , lo que proporciona energía y reduce la glucosa en sangre. [36] Las células beta reducen la producción de insulina a medida que cae el nivel de glucosa en sangre, lo que permite que la glucosa en sangre se establezca en una constante de aproximadamente 5 mmol/L (90 mg/dL). En una persona resistente a la insulina , los niveles normales de insulina no tienen el mismo efecto en el control de los niveles de glucosa en sangre.
Cuando el cuerpo produce insulina en condiciones de resistencia a la insulina, las células no pueden absorberla ni utilizarla con tanta eficacia y permanece en el torrente sanguíneo. Ciertos tipos de células, como las células grasas y musculares , requieren insulina para absorber la glucosa y cuando estas células no responden adecuadamente a la insulina circulante, los niveles de glucosa en sangre aumentan. El hígado normalmente ayuda a regular los niveles de glucosa al reducir su secreción de glucosa en presencia de insulina. Sin embargo, en la resistencia a la insulina, es posible que no se produzca esta reducción normal en la producción de glucosa del hígado, lo que contribuye aún más a la elevación de la glucosa en sangre. [37]
La resistencia a la insulina en las células grasas da como resultado una reducción de la absorción de lípidos circulantes y un aumento de la hidrólisis de los triglicéridos almacenados . Esto conduce a un aumento de los ácidos grasos libres en el plasma sanguíneo y puede empeorar aún más la resistencia a la insulina. [38] [39] [40] Dado que la insulina es la principal señal hormonal para el almacenamiento de energía en las células grasas , que tienden a conservar su sensibilidad frente a la resistencia del músculo hepático y esquelético, la resistencia a la insulina estimula la formación de nuevo tejido graso y acelera aumento de peso. [2]
En estados de resistencia a la insulina, las células beta del páncreas aumentan su producción de insulina. Esto hace que los niveles altos de insulina en sangre (hiperinsulinemia) compensen los niveles altos de glucosa en sangre. Durante esta fase compensada de resistencia a la insulina, la función de las células beta se regula positivamente, los niveles de insulina son más altos y los niveles de glucosa en sangre aún se mantienen. Si falla la secreción compensatoria de insulina, entonces aumentan las concentraciones de glucosa en ayunas (alteración de la glucosa en ayunas) o posprandial (alteración de la tolerancia a la glucosa). Finalmente, la diabetes tipo 2 ocurre cuando los niveles de glucosa aumentan a medida que aumenta la resistencia y falla la secreción compensatoria de insulina. [41] [42] La incapacidad de las células β para producir suficiente insulina en una condición de hiperglucemia es lo que caracteriza la transición de la resistencia a la insulina a la diabetes tipo 2.
La resistencia a la insulina está fuertemente asociada con la tasa de producción de apoB-48 de origen intestinal en sujetos resistentes a la insulina y en diabéticos tipo 2. [43] La resistencia a la insulina a menudo se encuentra en personas con adiposidad visceral, hipertensión, hiperglucemia y dislipidemia que involucra triglicéridos elevados, partículas pequeñas y densas de lipoproteínas de baja densidad (sdLDL) y niveles reducidos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Con respecto a la adiposidad visceral, una gran cantidad de evidencia sugiere dos fuertes vínculos con la resistencia a la insulina. En primer lugar, a diferencia del tejido adiposo subcutáneo, las células adiposas viscerales producen cantidades significativas de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa ( TNF-a ), las interleucinas -1 y -6, etc. En numerosos modelos experimentales, estas citocinas proinflamatorias alteran la insulina normal. Acción en las células grasas y musculares y puede ser un factor importante en la causa de la resistencia a la insulina en todo el cuerpo observada en pacientes con adiposidad visceral. Gran parte de la atención sobre la producción de citoquinas proinflamatorias se ha centrado en la vía IKK-beta/ NF-kappa-B , una red de proteínas que mejora la transcripción de marcadores y mediadores inflamatorios que pueden causar resistencia a la insulina. En segundo lugar, la adiposidad visceral está relacionada con una acumulación de grasa en el hígado, una condición conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). El resultado de NAFLD es una liberación excesiva de ácidos grasos libres en el torrente sanguíneo (debido al aumento de la lipólisis) y un aumento en la descomposición hepática de las reservas de glucógeno en glucosa ( glucogenólisis ), los cuales tienen el efecto de exacerbar la resistencia periférica a la insulina y aumentar. la probabilidad de diabetes mellitus tipo 2 . [ cita necesaria ]
Vidal-Puig ha postulado que la expansión excesiva del tejido adiposo que tiende a ocurrir bajo un equilibrio energético positivo sostenido (como al comer en exceso) induce efectos lipotóxicos e inflamatorios que pueden contribuir a causar resistencia a la insulina y las enfermedades que la acompañan. [44]
Además, la resistencia a la insulina a menudo se asocia con un estado de hipercoagulabilidad ( fibrinólisis alterada ) y niveles elevados de citoquinas inflamatorias. [45]
A nivel molecular, una célula detecta la insulina a través de receptores de insulina, y la señal se propaga a través de una cascada de señalización conocida colectivamente como vía de señalización PI3K/Akt/mTOR . [46] Estudios recientes sugirieron que la vía puede funcionar como un interruptor biestable en condiciones fisiológicas para ciertos tipos de células, y la respuesta a la insulina bien puede ser un fenómeno de umbral. [47] [46] [48] La sensibilidad de la vía a la insulina puede verse atenuada por muchos factores, como la lipólisis de los ácidos grasos libres, [49] que causa resistencia a la insulina. Sin embargo, desde una perspectiva más amplia, el ajuste de la sensibilidad (incluida la reducción de la sensibilidad) es una práctica común para que un organismo se adapte al entorno cambiante o a las condiciones metabólicas. [50] El embarazo, por ejemplo, implica cambios metabólicos significativos, durante los cuales la madre debe disminuir la sensibilidad a la insulina de sus músculos para conservar más glucosa para el cerebro materno y fetal. Esta adaptación puede ocurrir elevando el umbral de respuesta, retrasando así la aparición de la sensibilidad. Esto se logra mediante la secreción del factor de crecimiento placentario , que interfiere con la interacción entre el sustrato del receptor de insulina (IRS) y PI3K. Este concepto forma la base de la hipótesis del umbral ajustable de resistencia a la insulina. [47]
Se ha propuesto que la resistencia a la insulina es una reacción al exceso de nutrición por la superóxido dismutasa en las mitocondrias celulares que actúa como un mecanismo de defensa antioxidante. Este vínculo parece existir bajo diversas causas de resistencia a la insulina. También se basa en el hallazgo de que la resistencia a la insulina puede revertirse rápidamente exponiendo las células a desacopladores mitocondriales, inhibidores de la cadena de transporte de electrones o miméticos de superóxido dismutasa mitocondrial . [51]
Un nivel de insulina sérica en ayunas superior a 29 microUI/ml o 174 pmol/L indica resistencia a la insulina. [52] [ verificación fallida ] Los mismos niveles se aplican tres horas después de la última comida.
Durante una prueba de tolerancia a la glucosa (GTT), que puede usarse para diagnosticar diabetes mellitus, un paciente en ayunas toma una dosis oral de 75 gramos de glucosa. Luego se miden los niveles de glucosa en sangre durante las dos horas siguientes.
La interpretación se basa en las directrices de la OMS . Después de dos horas, una glucemia inferior a 7,8 mmol/L (140 mg/dL) se considera normal, una glucemia entre 7,8 y 11,0 mmol/L (140 a 197 mg/dL) se considera intolerancia a la glucosa (IGT), y una glucemia mayor o igual a 11,1 mmol/L (200 mg/dL) se considera diabetes mellitus .
Una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) puede ser normal o levemente anormal en la resistencia simple a la insulina. A menudo, hay niveles elevados de glucosa en las primeras mediciones, lo que refleja la pérdida de un pico posprandial (después de la comida) en la producción de insulina. La extensión de la prueba (durante varias horas más) puede revelar una "caída" hipoglucémica , que es el resultado de un exceso en la producción de insulina después de la falla de la respuesta fisiológica posprandial de la insulina. [ cita necesaria ]
El estándar de oro para investigar y cuantificar la resistencia a la insulina es la "pinza euglucémica hiperinsulinémica", llamada así porque mide la cantidad de glucosa necesaria para compensar un aumento del nivel de insulina sin causar hipoglucemia . [53] Es un tipo de técnica de pinzamiento de glucosa . La prueba rara vez se realiza en la atención clínica, pero se utiliza en la investigación médica, por ejemplo, para evaluar los efectos de diferentes medicamentos. La velocidad de infusión de glucosa se denomina comúnmente en la literatura sobre diabetes valor GINF. [54]
El procedimiento dura unas dos horas. A través de una vena periférica , se infunde insulina a razón de 10 a 120 mU por m 2 por minuto . Para compensar la infusión de insulina , se infunde glucosa al 20% para mantener los niveles de azúcar en sangre entre 5 y 5,5 mmol/L. La velocidad de infusión de glucosa se determina controlando los niveles de azúcar en sangre cada cinco a diez minutos. [54]
La sensibilidad a la insulina está determinada por la velocidad de infusión de glucosa durante los últimos treinta minutos de la prueba. Si se necesitan niveles altos (7,5 mg/min o más), se considera que el paciente es sensible a la insulina. Por el contrario, niveles muy bajos (4,0 mg/min o menos) indican resistencia a la insulina. Los niveles que caen entre 4,0 y 7,5 mg/min no son concluyentes y sugieren una "tolerancia alterada a la glucosa", que es una indicación temprana de resistencia a la insulina. [54]
Esta técnica fundamental se puede mejorar enormemente mediante la utilización de trazadores de glucosa. La glucosa se puede marcar con átomos estables o radiactivos. Los trazadores comúnmente empleados incluyen glucosa 3-3H (radiactiva), glucosa 6,6-2H (estable) y glucosa 1-13C (estable). Antes de iniciar la fase hiperinsulinémica, una infusión de trazador de 3 horas permite determinar la tasa basal de producción de glucosa. A lo largo de la pinza, las concentraciones plasmáticas del trazador facilitan el cálculo del metabolismo de la glucosa estimulado por la insulina en todo el cuerpo, así como la producción de glucosa por parte del cuerpo. (es decir, producción endógena de glucosa). [54]
Otra medida de la resistencia a la insulina es la prueba de supresión de insulina modificada desarrollada por Gerald Reaven en la Universidad de Stanford. La prueba se correlaciona bien con la pinza euglucémica, con menos error dependiente del operador. Esta prueba se ha utilizado para avanzar en la gran cantidad de investigaciones relacionadas con el síndrome metabólico. [54]
Los pacientes reciben inicialmente 25 μg de octreotida (Sandostatin) en 5 ml de solución salina normal durante 3 a 5 minutos mediante infusión intravenosa (IV) como bolo inicial y luego se les infunde continuamente una infusión intravenosa de somatostatina (0,27 μg/m 2 /min) para suprimir la secreción endógena de insulina y glucosa. A continuación, se infunden insulina y glucosa al 20% a velocidades de 32 y 267 mg/m2 / min, respectivamente. La glucosa en sangre se controla a los cero, 30, 60, 90 y 120 minutos y, posteriormente, cada 10 minutos durante la última media hora de la prueba. Estos últimos cuatro valores se promedian para determinar el nivel de glucosa plasmática en estado estacionario (SSPG). Los sujetos con un SSPG superior a 150 mg/dL se consideran resistentes a la insulina. [54]
Dada la naturaleza complicada de la técnica de "pinza" (y los peligros potenciales de la hipoglucemia en algunos pacientes), se han buscado alternativas para simplificar la medición de la resistencia a la insulina. El primero fue la Evaluación del Modelo Homeostático (HOMA), [55] y los métodos más recientes incluyen el índice de verificación cuantitativa de la sensibilidad a la insulina (QUICKI) [56] y SPINA-GR , una medida de la sensibilidad a la insulina. [57] Todos estos marcadores calculados emplean niveles de insulina y glucosa en ayunas para calcular la resistencia a la insulina, y todos se correlacionan razonablemente con los resultados de los estudios de pinzamiento.
Mantener un peso corporal saludable y realizar actividad física con regularidad puede ayudar a mitigar el riesgo de desarrollar resistencia a la insulina. [1]
El tratamiento principal para la resistencia a la insulina es el ejercicio y la pérdida de peso . [58] Tanto la metformina como las tiazolidinedionas mejoran la sensibilidad a la insulina. La metformina está aprobada para la prediabetes y la diabetes tipo 2 y se ha convertido en uno de los medicamentos más recetados para la resistencia a la insulina. [59]
El Programa de Prevención de la Diabetes (DPP) demostró que el ejercicio y la dieta eran casi dos veces más eficaces que la metformina para reducir el riesgo de progresar a diabetes tipo 2. [60] Sin embargo, los participantes en el ensayo DPP recuperaron aproximadamente el 40% del peso que habían perdido al final de 2,8 años, lo que resultó en una incidencia similar de desarrollo de diabetes tanto en el grupo de intervención en el estilo de vida como en el grupo de control del ensayo. [61] En estudios epidemiológicos, niveles más altos de actividad física (más de 90 minutos por día) reducen el riesgo de diabetes en un 28%. [62]
Además, en general también se ha observado que el entrenamiento físico es un antagonista eficaz de la resistencia a la insulina en niños y adolescentes obesos o con sobrepeso (menores de 19 años). [63] Según la revisión sistemática y el metanálisis de 2016 realizados por Marson et al., el ejercicio aeróbico se asocia con la reducción de la insulina en ayunas; sin embargo, la resistencia y el ejercicio combinado no lo son. [63] Los autores advierten contra degradar la importancia de la resistencia y el ejercicio combinado, ya que este tipo de entrenamiento generalmente está menos investigado que el entrenamiento aeróbico. [63] En general, el entrenamiento físico se puede utilizar tanto en adolescentes como en adultos para prevenir la progresión de la resistencia a la insulina y posibles enfermedades metabólicas y cardiovasculares en el futuro.
Se ha demostrado que el almidón resistente del maíz con alto contenido de amilosa, amilomaize , reduce la resistencia a la insulina en personas sanas, en personas con resistencia a la insulina y en personas con diabetes tipo 2. [64]
Algunos tipos de ácidos grasos poliinsaturados ( omega-3 ) pueden moderar la progresión de la resistencia a la insulina hacia la diabetes tipo 2, [65] [66] [67] sin embargo, los ácidos grasos omega-3 parecen tener una capacidad limitada para revertir la resistencia a la insulina, y dejan de ser eficaces una vez que se establece la diabetes tipo 2. [68]
El concepto de que la resistencia a la insulina puede ser la causa subyacente de la diabetes mellitus tipo 2 fue propuesto por primera vez por el profesor Wilhelm Falta y publicado en Viena en 1931, [69] y confirmado como contribución por Sir Harold Percival Himsworth del Centro Médico del University College Hospital de Londres. en 1936; [70] sin embargo, la diabetes tipo 2 no ocurre a menos que exista una falla concurrente en la secreción compensatoria de insulina. [71]
Algunos estudiosos llegan incluso a afirmar que ni la resistencia a la insulina ni la obesidad son realmente trastornos metabólicos per se , sino simplemente respuestas adaptativas al excedente calórico sostenido, destinadas a proteger los órganos del cuerpo de la lipotoxicidad (niveles peligrosos de lípidos en el torrente sanguíneo y los tejidos): "Por lo tanto, la obesidad no debe considerarse como una patología o enfermedad, sino más bien como la respuesta fisiológica normal al excedente calórico sostenido... Como consecuencia del alto nivel de acumulación de lípidos en los tejidos diana de la insulina, incluidos el músculo esquelético y el hígado, tiene Se ha sugerido que la exclusión de la glucosa de las células cargadas de lípidos es una defensa compensatoria contra una mayor acumulación de sustrato lipogénico". [72]
Otros pensamientos predominantes de que la resistencia a la insulina puede ser una adaptación evolutiva incluyen la hipótesis del gen ahorrativo . Esta hipótesis plantea el hecho de que si existe un componente genético en la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, se deben seleccionar estos fenotipos. [73] Sin embargo, ha habido un aumento en la resistencia media a la insulina tanto en la población normoglucémica como en la población diabética. [74]
JV Neel postula que en los antiguos ancestros humanos, durante los períodos de gran hambruna, los genes que facilitaban un mayor almacenamiento de glucosa habrían conferido una ventaja. Sin embargo, en el entorno moderno actual, este ya no es el caso. [73]
La evidencia contradice la hipótesis de Neel en estudios de los indios Pima, que sugieren que los individuos con mayor sensibilidad a la insulina tendían a tener pesos más altos, mientras que aquellos con resistencia a la insulina tendían a pesar menos en promedio dentro de este grupo demográfico. [75]
Las hipótesis modernas proponen que el metabolismo de la insulina sirve como una adaptación socioecológica, siendo la insulina el mecanismo para asignar energía a diferentes componentes del cuerpo y la sensibilidad a la insulina una adaptación para regular esta asignación de energía. La hipótesis del cambio de comportamiento sugiere que la resistencia a la insulina conduce a dos métodos para alterar las estrategias reproductivas y de comportamiento. Estas estrategias se denominan "r a K" y "soldado a diplomático". La estrategia "r a K" implica dirigir la insulina a través de la placenta hacia el feto, lo que resulta en un aumento de peso en el feto pero no en la madre, lo que indica un aumento en la inversión de los padres (estrategia K). En la estrategia de "soldado a diplomático", la insensibilidad del músculo esquelético a la insulina podría redirigir la glucosa al cerebro, que no requiere receptores de insulina. Se ha demostrado que esto mejora el desarrollo cognitivo en varios estudios. [76]