Selumetinib ( DCI ), [13] vendido bajo la marca Koselugo , es un medicamento para el tratamiento de niños de dos años de edad y mayores con neurofibromatosis tipo I (NF-1), un trastorno genético del sistema nervioso que provoca el crecimiento de tumores en los nervios. [14] Se toma por vía oral . [8]
Los efectos secundarios comunes incluyen dolor de cabeza, dolor abdominal y otros problemas del tracto gastrointestinal , fatiga , dolor muscular, así como piel seca y otros problemas de la piel. [8] [14]
El selumetinib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en abril de 2020, [15] y en la Unión Europea en junio de 2021. [9] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase . [16]
El selumetinib se utiliza para el tratamiento de neurofibromas en pacientes con neurofibromatosis tipo I (NF-1). [17] Se trata de una enfermedad rara y progresiva causada por una mutación o un defecto en el gen que codifica la proteína neurofibromina 1. [ 14] La NF-1 suele diagnosticarse en la primera infancia y aparece en aproximadamente uno de cada 3000 bebés. [14] Se caracteriza por cambios en la coloración de la piel ( pigmentación ), alteraciones neurológicas y esqueléticas y riesgo de desarrollar tumores benignos y malignos a lo largo de la vida. [14]
Está aprobado específicamente para niños que tienen neurofibromas plexiformes (PN) sintomáticos e inoperables, que son tumores que afectan las vainas nerviosas (recubrimiento que rodea las fibras nerviosas) y pueden crecer en cualquier parte del cuerpo, incluyendo la cara, las extremidades, las áreas alrededor de la columna vertebral y en la profundidad del cuerpo donde pueden afectar los órganos. Entre el 30% y el 50% de los niños que nacen con NF-1 desarrollan uno o más PN. [14]
Según los resultados de estudios realizados en animales, el selumetinib puede causar daños a un bebé recién nacido cuando se administra a una mujer embarazada. [14] La FDA recomienda a los profesionales de la salud que informen a las mujeres en edad reproductiva y a los hombres con parejas femeninas con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con selumetinib y durante una semana después de la última dosis. [14]
Los efectos secundarios comunes son dolor de cabeza, náuseas , vómitos, dolor abdominal , diarrea, fatiga , dolor musculoesquelético (dolor en el cuerpo que afecta huesos, músculos, ligamentos, tendones y nervios), fiebre, piel seca, erupción acneiforme (acné) y otras erupciones , estomatitis (inflamación de la boca y los labios), paroniquia (infección en la piel que rodea una uña del pie o de la mano) y prurito (picazón). [14]
El selumetinib también puede causar efectos secundarios graves, incluyendo insuficiencia cardíaca (manifestada como disminución de la fracción de eyección, o cuando el músculo del ventrículo izquierdo del corazón no bombea tan bien como lo normal) y toxicidad ocular (daño agudo y crónico al ojo) incluyendo oclusión de la vena retiniana , desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina y deterioro de la visión. [14] El selumetinib también puede causar un aumento de la creatinina fosfoquinasa (CPK). [14] La CPK es una enzima que se encuentra en el corazón, el cerebro y los músculos esqueléticos. [14] Cuando el tejido muscular está dañado, la CPK se filtra en la sangre de una persona, lo que puede ser un signo de rabdomiólisis (degradación del músculo esquelético debido a una lesión muscular directa o indirecta). [14] Además, las cápsulas de selumetinib contienen vitamina E y los usuarios tienen un mayor riesgo de sangrado si su ingesta diaria de vitamina E excede los límites recomendados o seguros. [14]
Como se cree que el selumetinib es metabolizado por las enzimas hepáticas CYP3A4 y CYP2C19 , [12] no se recomienda el uso de inhibidores moderados a fuertes del CYP3A4 (como el jugo de pomelo ) ni del inhibidor del CYP2C19 fluconazol en personas que toman selumetinib. [18]
Selumetinib es un inhibidor de la quinasa , más específicamente un inhibidor selectivo de la enzima proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK quinasa o MEK) subtipos 1 y 2. Estas enzimas son parte de la vía MAPK/ERK , que regula la proliferación celular (es decir, el crecimiento y la división) y es hiperactiva en muchos tipos de cáncer. [18]
Selumetinib fue descubierto por Array BioPharma y fue autorizado a AstraZeneca . [ cita requerida ] Se ha investigado para el tratamiento de varios tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y el cáncer de tiroides . [19] [20]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la solicitud de revisión prioritaria de selumetinib , terapia innovadora y designaciones de medicamento huérfano . [14] Se le otorgó una designación de enfermedad pediátrica rara para el tratamiento de NF-1 pediátrica junto con un vale de revisión prioritaria de enfermedad pediátrica rara. [14] En abril de 2020, la FDA aprobó selumetinib para el tratamiento de niños con NF-1. [21] [22] [15] Es el primer fármaco aprobado en los EE. UU. para tratar esta enfermedad rara. [14]
La aprobación se basó en un ensayo clínico [23] de niños que tenían NF-1 y neurofibromas plexiformes inoperables (definidos como un PN que no se podía extirpar por completo sin riesgo de morbilidad sustancial para el niño), realizado por el Instituto Nacional del Cáncer . [14] [22] Los resultados de eficacia fueron de 50 de los niños que recibieron la dosis recomendada y tuvieron evaluaciones de rutina de cambios en el tamaño del tumor y morbilidades relacionadas con el tumor durante el ensayo. [14] Los niños recibieron selumetinib 25 mg/m2 por vía oral dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o hasta que experimentaron reacciones adversas inaceptables. [14] [22] El ensayo clínico midió la tasa de respuesta general (ORR), definida como el porcentaje de sujetos con una respuesta completa y aquellos que experimentaron más de un 20% de reducción en el volumen del PN en la RMN que se confirmó en una RMN posterior dentro de 3 a 6 meses. [14] La ORR fue del 66% y todos los sujetos tuvieron una respuesta parcial, lo que significa que ningún sujeto tuvo desaparición completa del tumor. [14] De estos sujetos, el 82% tuvo una respuesta que duró 12 meses o más. [14] El ensayo se llevó a cabo en cuatro sitios en los Estados Unidos. [22]
Otros resultados clínicos para los sujetos durante el tratamiento con selumetinib incluyeron cambios en la desfiguración, los síntomas y los deterioros funcionales relacionados con la PN. [14] Aunque los tamaños de muestra de los sujetos evaluados para cada morbilidad relacionada con la PN (como desfiguración, dolor, problemas de fuerza y movilidad, compresión de las vías respiratorias, deterioro visual y disfunción de la vejiga o el intestino) fueron pequeños, pareció haber una tendencia de mejora en los síntomas relacionados con la PN o los déficits funcionales durante el tratamiento. [14]
También se ha demostrado que el selumetinib inhibe el crecimiento de líneas celulares de melanoma uveal con mutación GNAQ . [24] Además, los resultados preliminares sugieren que el tratamiento con selumetinib de pacientes con melanoma uveal puede resultar en una reducción del tumor como consecuencia de la inhibición sostenida de la fosforilación de ERK . [25]
En septiembre de 2011 se completó un ensayo clínico de fase II sobre selumetinib en el CPNM; [26] en junio de 2012 se está llevando a cabo otro sobre cánceres con mutaciones BRAF[actualizar] . [27]
En julio de 2015, el selumetinib fracasó en un ensayo de fase III en el que se probaba si el fármaco prolongaba significativamente la supervivencia de los pacientes en un estudio sobre el melanoma de origen ocular. En el ensayo con 152 pacientes, una combinación de selumetinib y dacarbazina no logró mejorar la supervivencia sin progresión en comparación con el antiguo fármaco solo. [28] [29]
A marzo de 2016 [actualizar], se habían registrado otros ensayos de fase III para el cáncer de tiroides, [30] y el CPNM con mutación KRAS positiva. [31] La combinación de selumetinib con quimioterapia mejoró la supervivencia libre de progresión media en un ensayo de 510 pacientes con CPNM con mutación KRAS avanzada solo durante un mes, lo que no fue estadísticamente significativo. [32]
En noviembre de 2018, los investigadores que trabajaron con tejido de pólipos nasales in vitro demostraron un efecto sinérgico de regulación negativa de la expresión de p-MEK1 y p- ERK1 cuando se administró con eritromicina . [33]
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