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Genoma de referencia

La primera impresión del genoma humano de referencia presentada en una serie de libros, exhibida en la Wellcome Collection de Londres

Un genoma de referencia (también conocido como ensamblaje de referencia ) es una base de datos digital de secuencias de ácidos nucleicos , ensamblada por científicos como un ejemplo representativo del conjunto de genes en un organismo individual idealizado de una especie. Como se ensamblan a partir de la secuenciación de ADN de varios donantes individuales, los genomas de referencia no representan con precisión el conjunto de genes de un solo organismo individual. En cambio, una referencia proporciona un mosaico haploide de diferentes secuencias de ADN de cada donante. Por ejemplo, uno de los genomas de referencia humanos más recientes, el ensamblaje GRCh38/hg38 , se deriva de >60 bibliotecas de clones genómicos . [1] Existen genomas de referencia para múltiples especies de virus , bacterias , hongos , plantas y animales . Los genomas de referencia se utilizan típicamente como una guía sobre la cual se construyen nuevos genomas, lo que permite ensamblarlos mucho más rápido y de manera más económica que el Proyecto Genoma Humano inicial . Se puede acceder a los genomas de referencia en línea en varias ubicaciones, utilizando navegadores dedicados como Ensembl o UCSC Genome Browser . [2]

Propiedades de los genomas de referencia

Medidas de longitud

La longitud de un genoma se puede medir de muchas maneras diferentes.

Una forma sencilla de medir la longitud del genoma es contar el número de pares de bases en el conjunto. [3]

El camino dorado es una medida alternativa de longitud que omite regiones redundantes como haplotipos y regiones pseudoautosómicas . [4] [5] Generalmente se construye superponiendo información de secuenciación sobre un mapa físico para combinar información de andamiaje. Es una "mejor estimación" de cómo se verá el genoma y, por lo general, incluye espacios, lo que lo hace más largo que el ensamblaje típico de pares de bases. [6]

Contigs y andamios

Diagrama de la disposición de las lecturas, que forman contigs y que pueden ensamblarse en estructuras en el proceso completo de secuenciación y ensamblaje de un genoma de referencia. El espacio entre los contigs 1 y 2 se indica como secuenciado, formando una estructura, mientras que el otro espacio no está secuenciado y separa las estructuras 1 y 2.

El ensamblaje de genomas de referencia requiere que las lecturas se superpongan, creando contigs , que son regiones de ADN contiguas de secuencias de consenso . [7] Si hay huecos entre contigs, estos se pueden llenar mediante andamiaje , ya sea mediante amplificación de contigs con PCR y secuenciación o mediante clonación de cromosomas artificiales bacterianos (BAC) . [8] [7] Llenar estos huecos no siempre es posible, en este caso se crean múltiples andamiajes en un ensamblaje de referencia. [9] Los andamiajes se clasifican en 3 tipos: 1) Colocados, cuyo cromosoma, coordenadas genómicas y orientaciones son conocidos; 2) No localizados, cuando solo se conoce el cromosoma pero no las coordenadas ni la orientación; 3) No colocados, cuyo cromosoma no se conoce. [10]

El número de contigs y scaffolds , así como sus longitudes promedio son parámetros relevantes, entre muchos otros, para una evaluación de calidad de ensamblaje de genoma de referencia ya que proporcionan información sobre la continuidad del mapeo final a partir del genoma original. Cuanto menor sea el número de scaffolds por cromosoma, hasta que un solo scaffold ocupe un cromosoma entero, mayor será la continuidad del ensamblaje del genoma. [11] [12] [13] Otros parámetros relacionados son N50 y L50 . N50 es la longitud de los contigs/scaffolds en los que el 50% del ensamblaje se encuentra en fragmentos de esta longitud o mayores, mientras que L50 es el número de contigs/scaffolds cuya longitud es N50. Cuanto mayor sea el valor de N50, menor será el valor de L50, y viceversa, indicando una alta continuidad en el ensamblaje. [14] [15] [16]

Genomas de mamíferos

Los genomas de referencia humanos y de ratón son mantenidos y mejorados por el Consorcio de Referencia Genómica (GRC), un grupo de menos de 20 científicos de varios institutos de investigación genómica, incluidos el Instituto Europeo de Bioinformática , el Centro Nacional de Información Biotecnológica , el Instituto Sanger y el Instituto del Genoma McDonnell de la Universidad de Washington en St. Louis . El GRC continúa mejorando los genomas de referencia mediante la creación de nuevas alineaciones que contienen menos espacios vacíos y la corrección de representaciones erróneas en la secuencia.

Genoma de referencia humano

El genoma humano de referencia original se obtuvo de trece voluntarios anónimos de Buffalo, Nueva York . Los donantes fueron reclutados por anuncio en The Buffalo News , el domingo 23 de marzo de 1997. Los primeros diez voluntarios masculinos y diez femeninos fueron invitados a concertar una cita con los asesores genéticos del proyecto y donar sangre de la que se extrajo ADN. Como resultado de cómo se procesaron las muestras de ADN, aproximadamente el 80 por ciento del genoma de referencia provino de ocho personas y un hombre, designado RP11 , representa el 66 por ciento del total. El sistema de grupos sanguíneos ABO difiere entre los humanos, pero el genoma humano de referencia contiene solo un alelo O , aunque los demás están anotados . [17] [18] [19] [20] [21]

Evolución del coste de secuenciar un genoma humano desde 2001 hasta 2021

A medida que el costo de la secuenciación de ADN disminuye y surgen nuevas tecnologías de secuenciación completa del genoma , se siguen generando más secuencias genómicas. En varios casos, personas como James D. Watson tuvieron su genoma ensamblado utilizando una secuenciación masiva de ADN en paralelo . [22] [23] La comparación entre el genoma de referencia (ensamblado NCBI36/hg18) y el de Watson reveló 3,3 millones de diferencias de polimorfismo de un solo nucleótido , mientras que alrededor del 1,4 por ciento de su ADN no pudo coincidir en absoluto con el genoma de referencia. [21] [22] Para las regiones donde se sabe que hay una variación a gran escala, se ensamblan conjuntos de loci alternativos junto con el locus de referencia.

Ideograma de los cromosomas del conjunto del genoma de referencia humano GRCh38/hg38. Los patrones de bandas característicos se muestran en negro, gris y blanco, mientras que los espacios vacíos y las regiones parcialmente ensambladas se muestran en azul y rosa, respectivamente. Referencia: Genome Data Viewer del NCBI. [24]

El último ensamblaje del genoma de referencia humano, publicado por el Consorcio de Referencia del Genoma , fue GRCh38 en 2017. [25] Se agregaron varios parches para actualizarlo, siendo el último parche GRCh38.p14, publicado el 3 de febrero de 2022. [26] [27] Esta compilación solo tiene 349 huecos en todo el ensamblaje, lo que implica una gran mejora en comparación con la primera versión, que tenía aproximadamente 150.000 huecos. [18] Los huecos se encuentran principalmente en áreas como telómeros , centrómeros y secuencias repetitivas largas , con el hueco más grande a lo largo del brazo largo del cromosoma Y, una región de ~30 Mb de longitud (~52% de la longitud del cromosoma Y). [28] El número de bibliotecas de clones genómicos que contribuyen a la referencia ha aumentado de manera constante a >60 a lo largo de los años, aunque el RP11 individual todavía representa el 70% del genoma de referencia. [1] El análisis genómico de este hombre anónimo sugiere que es de ascendencia afroeuropea. [1] Según el sitio web de GRC, su próxima versión del genoma humano (versión GRCh39) está actualmente "pospuesta indefinidamente". [29]

En 2022, el Consorcio Telómero a Telómero (T2T), [30] un esfuerzo abierto y basado en la comunidad, publicó el primer genoma de referencia completamente ensamblado (versión T2T-CHM13), sin lagunas en el ensamblaje. No contenía un cromosoma Y hasta la versión 2.0. [31] [32] Este ensamblaje permite el examen de la evolución de la secuencia centromérica y pericentromérica. El consorcio empleó métodos rigurosos para ensamblar, limpiar y validar regiones repetidas complejas que son particularmente difíciles de secuenciar. [33] Utilizó una secuenciación de lectura ultralarga (>100 kb) para secuenciar con precisión las duplicaciones segmentarias . [34]

El T2T-CHM13 se ha secuenciado a partir de CHM13hTERT, una línea celular de una mola hidatiforme esencialmente haploide . "CHM" significa "mola hidatiforme completa" y "13" es su número de línea. "hTERT" significa " transcriptasa inversa de la telomerasa humana ". La línea celular ha sido transfectada con el gen TERT, que es responsable de mantener la longitud de los telómeros y, por lo tanto, contribuye a la inmortalidad de la línea celular . [35] Una mola hidatiforme contiene dos copias del mismo genoma parental y, por lo tanto, es esencialmente haploide. Esto elimina la variación alélica y permite una mejor precisión de secuenciación. [34]

Los ensamblajes genómicos recientes son los siguientes: [36]

Limitaciones

Para gran parte de un genoma, la referencia proporciona una buena aproximación del ADN de cualquier individuo individual. Pero en regiones con alta diversidad alélica , como el complejo mayor de histocompatibilidad en humanos y las principales proteínas urinarias de ratones, el genoma de referencia puede diferir significativamente de otros individuos. [37] [38] [39] Debido al hecho de que el genoma de referencia es una secuencia "única" distinta, lo que le da su utilidad como índice o localizador de características genómicas, existen limitaciones en términos de cuán fielmente representa el genoma humano y su variabilidad . La mayoría de las muestras iniciales utilizadas para la secuenciación del genoma de referencia provenían de personas de ascendencia europea. En 2010, se encontró que, al ensamblar de novo genomas de poblaciones africanas y asiáticas con el genoma de referencia NCBI (versión NCBI36), estos genomas tenían secuencias de ~5 Mb que no se alineaban con ninguna región del genoma de referencia. [40]

Proyectos posteriores al Proyecto Genoma Humano buscan abordar una caracterización más profunda y diversa de la variabilidad genética humana, que el genoma de referencia no es capaz de representar. El Proyecto HapMap , activo durante el periodo 2002 -2010, con el propósito de crear un mapa de haplotipos y sus variaciones más comunes entre diferentes poblaciones humanas. Se estudiaron hasta 11 poblaciones de diferente ascendencia, como individuos de la etnia Han de China, Gujaratis de la India, el pueblo Yoruba de Nigeria o japoneses , entre otros. [41] [42] [43] [44] El Proyecto 1000 Genomas , realizado entre 2008 y 2015, con el objetivo de crear una base de datos que incluya más del 95% de las variaciones presentes en el genoma humano y cuyos resultados puedan ser utilizados en estudios de asociación con enfermedades ( GWAS ) como diabetes, enfermedades cardiovasculares o autoinmunes. En este proyecto se estudiaron un total de 26 grupos étnicos, ampliando el alcance del proyecto HapMap a nuevos grupos étnicos como el pueblo mende de Sierra Leona, el pueblo vietnamita o el pueblo bengalí . [45] [46] [47] [48] El Proyecto Pangenoma Humano, que inició su fase inicial en 2019 con la creación del Consorcio de Referencia del Pangenoma Humano, busca crear el mayor mapa de variabilidad genética humana tomando como punto de partida los resultados de estudios previos. [49] [50]

Genoma de referencia del ratón

Los últimos ensamblajes del genoma del ratón son los siguientes: [36]

Otros genomas

Desde que se terminó el Proyecto Genoma Humano, se han iniciado múltiples proyectos internacionales enfocados en ensamblar genomas de referencia para muchos organismos. Los organismos modelo (p. ej., pez cebra ( Danio rerio ), pollo ( Gallus gallus ), Escherichia coli etc.) son de especial interés para la comunidad científica, así como, por ejemplo, las especies en peligro de extinción (p. ej., arowana asiática ( Scleropages formosus ) o el bisonte americano ( Bison bison )). A agosto de 2022, la base de datos del NCBI soporta 71 886 genomas parcial o completamente secuenciados y ensamblados de diferentes especies, como 676 mamíferos , 590 aves y 865 peces . También son destacables las cifras de 1796 genomas de insectos , 3747 hongos , 1025 plantas , 33 724 bacterias , 26 004 virus y 2040 arqueas . [51] Muchas de estas especies tienen datos de anotación asociados con sus genomas de referencia a los que se puede acceder públicamente y visualizar en navegadores de genomas como Ensembl y UCSC Genome Browser . [52] [53]

Algunos ejemplos de estos proyectos internacionales son: el Chimpanzee Genome Project , llevado a cabo entre 2005 y 2013 de forma conjunta por el Broad Institute y el McDonnell Genome Institute de la Washington University en St. Louis , que generó los primeros genomas de referencia para 4 subespecies de Pan troglodytes ; [54] [55] el 100K Pathogen Genome Project , que comenzó en 2012 con el objetivo principal de crear una base de datos de genomas de referencia para 100 000 microorganismos patógenos para su uso en salud pública, detección de brotes, agricultura y medio ambiente; [56] el Earth BioGenome Project , que comenzó en 2018 y tiene como objetivo secuenciar y catalogar los genomas de todos los organismos eucariotas de la Tierra para promover proyectos de conservación de la biodiversidad. Dentro de este proyecto de gran ciencia hay hasta 50 proyectos afiliados de menor escala como el Africa BioGenome Project o el 1000 Fungal Genomes Project. [57] [58] [59]

Referencias

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