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Condensado biomolecular

Formación y ejemplos de organelos sin membrana

En bioquímica , los condensados ​​biomoleculares son una clase de orgánulos sin membrana y subdominios de orgánulos que llevan a cabo funciones especializadas dentro de la célula . A diferencia de muchos orgánulos, la composición de los condensados ​​biomoleculares no está controlada por una membrana delimitadora. En cambio, los condensados ​​pueden formarse y mantener la organización a través de una variedad de procesos diferentes, el más conocido de los cuales es la separación de fases de proteínas , ARN y otros biopolímeros en emulsiones coloidales , geles , cristales líquidos , cristales sólidos o agregados dentro de las células. [1]

Historia

Teoría micelar

Granos de almidón de maíz

La teoría micelar de Carl Nägeli se desarrolló a partir de su estudio detallado de los gránulos de almidón en 1858. [2] Se propuso que las sustancias amorfas como el almidón y la celulosa estaban formadas por bloques de construcción, empaquetados en una disposición cristalina suelta para formar lo que más tarde denominó "micelas". El agua podía penetrar entre las micelas y podían formarse nuevas micelas en los intersticios entre las micelas antiguas. La hinchazón de los granos de almidón y su crecimiento se describió mediante un modelo de agregados moleculares, que también aplicó a la celulosa de la pared celular de la planta. El uso moderno de " micela " se refiere estrictamente a los lípidos, pero su uso original se extendió claramente a otros tipos de biomoléculas , y este legado se refleja hasta el día de hoy en la descripción de la leche como compuesta de " micelas de caseína ".

Teoría de la separación de fases coloidales

Gránulos de glucógeno en la espermiogénesis en Pleurogenidae (Digenea)

El concepto de coloides intracelulares como principio organizador para la compartimentación de las células vivas se remonta a finales del siglo XIX, comenzando con William Bate Hardy y Edmund Beecher Wilson, quienes describieron el citoplasma (entonces llamado ' protoplasma ') como un coloide . [3] [4] Casi al mismo tiempo, Thomas Harrison Montgomery Jr. describió la morfología del nucléolo , un orgánulo dentro del núcleo, que posteriormente se ha demostrado que se forma a través de la separación de fases intracelular. [5] WB Hardy vinculó la formación de coloides biológicos con la separación de fases en su estudio de las globulinas , afirmando que: "La globulina se dispersa en el disolvente como partículas que son las partículas coloidales y que son tan grandes como para formar una fase interna", [6] y contribuyó además a la descripción física básica de la separación de fases aceite-agua. [7]

La separación de fases coloidales como fuerza impulsora de la organización celular atrajo fuertemente a Stéphane Leduc , quien escribió en su influyente libro de 1911 El mecanismo de la vida : "Por lo tanto, el estudio de la vida puede comenzar mejor con el estudio de aquellos fenómenos físico-químicos que resultan del contacto de dos líquidos diferentes. La biología es, por lo tanto, sólo una rama de la físico-química de los líquidos; incluye el estudio de las soluciones electrolíticas y coloidales, y de las fuerzas moleculares que entran en juego por la solución, la ósmosis, la difusión, la cohesión y la cristalización". [8]

La teoría de la sopa primordial sobre el origen de la vida, propuesta por Alexander Oparin en ruso en 1924 (publicada en inglés en 1936) [9] y por JBS Haldane en 1929, [10] sugería que la vida fue precedida por la formación de lo que Haldane llamó una "sopa caliente diluida" de " sustancias orgánicas coloidales ", y a las que Oparin se refirió como " coacervados " (en honor a De Jong [11] ), partículas compuestas de dos o más coloides que podrían ser proteínas, lípidos o ácidos nucleicos. Estas ideas influyeron fuertemente en el trabajo posterior de Sidney W. Fox sobre microesferas proteinoides.

Apoyo de otras disciplinas

Caseína micelar

Cuando los biólogos celulares abandonaron en gran medida la separación de fases coloidales , quedó en manos de personas relativamente ajenas al tema (científicos agrícolas y físicos) la tarea de realizar mayores avances en el estudio de las biomoléculas que separan fases en las células.

A principios de la década de 1970, Harold M Farrell Jr. del Departamento de Agricultura de los EE. UU. desarrolló un modelo de separación de fases coloidal para las micelas de caseína de la leche que se forman dentro de las células de las glándulas mamarias antes de su secreción como leche. [12]

También en la década de 1970, los físicos Tanaka y Benedek del MIT identificaron el comportamiento de separación de fases de las proteínas gamma-cristalinas de las células epiteliales del cristalino y las cataratas en solución, [13] [14] [15] [16] [17] a lo que Benedek se refirió como " condensación de proteínas" . [18]

Epitelio del cristalino que contiene cristalina. Manual de fisiología (1892)

En las décadas de 1980 y 1990, el laboratorio de física de polímeros de Athene Donald en Cambridge caracterizó ampliamente las transiciones de fase / separación de fases de los gránulos de almidón del citoplasma de las células vegetales, que se comportan como cristales líquidos . [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]

En 1991, Pierre-Gilles de Gennes recibió el Premio Nobel de Física por desarrollar una teoría generalizada de las transiciones de fase con aplicaciones particulares para describir el ordenamiento y las transiciones de fase en polímeros. [27] Desafortunadamente, de Gennes escribió en Nature que los polímeros deberían distinguirse de otros tipos de coloides , aunque pueden mostrar un comportamiento similar de agrupamiento y separación de fases , [28] una postura que se ha reflejado en el uso reducido del término coloide para describir el comportamiento de asociación de orden superior de los biopolímeros en la biología celular moderna y el autoensamblaje molecular .

Separación de fases revisada

Los avances en microscopía confocal a finales del siglo XX identificaron proteínas , ARN o carbohidratos localizados en muchos compartimentos celulares no unidos a la membrana dentro del citoplasma o el núcleo , que se denominaron de diversas formas "puncta/puntos", [29] [30] [31] [32] " señalosomas ", [33] [34] " gránulos ", [35] " cuerpos ", " ensamblajes ", [32] " paraspeckles ", " purinosomas ", [36] " inclusiones ", " agregados " o " fábricas ". Durante este período de tiempo (1995-2008), el concepto de separación de fases se retomó de la química coloidal y la física de polímeros y se propuso que subyace a la compartimentación citoplasmática y nuclear . [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46]

Desde 2009, se ha observado evidencia adicional de biomacromoléculas que experimentan transiciones de fase intracelular ( separación de fases ) en muchos contextos diferentes, tanto dentro de las células como en experimentos in vitro reconstituidos. [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53]

El término recientemente acuñado " condensado biomolecular " [54] se refiere a polímeros biológicos (a diferencia de polímeros sintéticos ) que experimentan un autoensamblaje a través de agrupamiento para aumentar la concentración local de los componentes que se ensamblan, y es análogo a la definición física de condensación . [55] [54]

En física, la condensación generalmente se refiere a una transición de fase gas-líquido .

En biología, el término "condensación" se utiliza de forma mucho más amplia y también puede referirse a la separación de fases líquido-líquido para formar emulsiones coloidales o cristales líquidos dentro de las células, y a la separación de fases líquido-sólido para formar geles , [1] soles o suspensiones dentro de las células, así como a las transiciones de fase líquido-sólido , como la condensación de ADN durante la profase del ciclo celular o la condensación de proteínas de cristalinas en cataratas . [18] Con esto en mente, el término "condensados ​​biomoleculares" se introdujo deliberadamente para reflejar esta amplitud (véase más abajo). Dado que la condensación biomolecular generalmente implica interacciones oligoméricas o poliméricas entre un número indefinido de componentes, generalmente se considera distinta de la formación de complejos proteicos estequiométricos más pequeños con un número definido de subunidades, como las cápsides virales o el proteasoma, aunque ambos son ejemplos de autoensamblaje o autoorganización molecular espontáneos .

Desde el punto de vista mecanístico, parece que el paisaje conformacional [56] (en particular, si está enriquecido en estados desordenados extendidos) y las interacciones multivalentes entre proteínas intrínsecamente desordenadas (incluida la polimerización beta cruzada), [57] y/o dominios proteicos que inducen agrupamiento oligomérico o polimérico de cabeza a cola, [58] podrían desempeñar un papel en la separación de fases de las proteínas.

Ejemplos

Dinámica de los gránulos de tensión

Se han caracterizado muchos ejemplos de condensados ​​biomoleculares en el citoplasma y el núcleo que se cree que surgen por separación de fases líquido-líquido o líquido-sólido.

Condensados ​​citoplasmáticos

Condensados ​​nucleares

Formación y ejemplos de cuerpos nucleares

Otras estructuras nucleares, incluida la heterocromatina, se forman mediante mecanismos similares a la separación de fases, por lo que también pueden clasificarse como condensados ​​biomoleculares.

Condensados ​​asociados a la membrana plasmática

Condensados ​​extracelulares secretados

Organelos encerrados en lípidos ylipoproteínasNo se consideran condensados

Los orgánulos o endosomas típicos encerrados por una bicapa lipídica no se consideran condensados ​​biomoleculares. Además, las gotitas de lípidos están rodeadas por una monocapa lipídica en el citoplasma, o en la leche , o en las lágrimas, [67] por lo que parecen caer dentro de la categoría "unidas a la membrana". Finalmente, las partículas de lipoproteínas LDL y HDL secretadas también están encerradas por una monocapa lipídica. La formación de estas estructuras implica la separación de fases a partir de micelas coloidales o bicapas de cristal líquido , pero no se clasifican como condensados ​​biomoleculares, ya que este término está reservado para orgánulos no unidos a la membrana.

Separación de fases líquido-líquido (LLPS) en biología

Partición biomolecular

Condensados ​​biomoleculares líquidos

La separación de fases líquido-líquido (LLPS) genera un subtipo de coloide conocido como emulsión que puede fusionarse para formar gotas grandes dentro de un líquido. La ordenación de las moléculas durante la separación de fases líquido-líquido puede generar cristales líquidos en lugar de emulsiones . En las células, la LLPS produce una subclase líquida de condensado biomolecular que puede comportarse como una emulsión o un cristal líquido .

El término condensados ​​biomoleculares se introdujo en el contexto de los ensamblajes intracelulares como un término conveniente y no excluyente para describir ensamblajes no estequiométricos de biomoléculas. [54] La elección del lenguaje aquí es específica e importante. Se ha propuesto que muchos condensados ​​biomoleculares se forman a través de la separación de fases líquido-líquido (LLPS) para formar emulsiones coloidales o cristales líquidos en organismos vivos, a diferencia de la separación de fases líquido-sólido para formar cristales / agregados en geles , [1] soles o suspensiones dentro de células o secreciones extracelulares. [68] Sin embargo, demostrar inequívocamente que un cuerpo celular se forma a través de la separación de fases líquido-líquido es un desafío, [69] [47] [70] [71] porque los diferentes estados materiales (líquido vs. gel vs. sólido) no siempre son fáciles de distinguir en células vivas. [72] [73] El término "condensado biomolecular" aborda directamente este desafío al no hacer suposiciones sobre el mecanismo físico a través del cual se logra el ensamblaje ni sobre el estado material del ensamblaje resultante. En consecuencia, los cuerpos celulares que se forman a través de la separación de fases líquido-líquido son un subconjunto de condensados ​​biomoleculares, al igual que aquellos en los que se desconocen los orígenes físicos del ensamblaje. Históricamente, muchos compartimentos celulares no unidos a membranas identificados microscópicamente caen bajo el amplio paraguas de condensados ​​biomoleculares.

En física, la separación de fases se puede clasificar en los siguientes tipos de coloides , de los cuales los condensados ​​biomoleculares son un ejemplo:

En biología, las formas más relevantes de separación de fases son líquido-líquido o líquido-sólido, aunque se han descrito vesículas de gas rodeadas por una capa proteica de fase separada en el citoplasma de algunos microorganismos. [76]

Señalización Wnt

Uno de los primeros ejemplos descubiertos de un condensado biomolecular líquido intracelular altamente dinámico con una función fisiológica clara fueron los complejos supramoleculares ( señalosomas de Wnt ) formados por componentes de la vía de señalización de Wnt . [44] [61] [62] La proteína Dishevelled (Dsh o Dvl) sufre agrupamiento en el citoplasma a través de su dominio DIX, que media el agrupamiento de proteínas (polimerización) y la separación de fases, y es importante para la transducción de señales. [29] [30] [31] [32] [34] [44] La proteína Dsh funciona tanto en polaridad planar como en señalización de Wnt, donde recluta otro complejo supramolecular (el complejo Axin) a los receptores Wnt en la membrana plasmática. La formación de estas gotitas que contienen Dishevelled y Axin se conserva en los metazoos, incluso en Drosophila , Xenopus y células humanas.

Gránulos P

Otro ejemplo de gotitas líquidas en las células son los gránulos P de la línea germinal en Caenorhabditis elegans . [68] [47] Estos gránulos se separan del citoplasma y forman gotitas, como el aceite lo hace del agua. Tanto los gránulos como el citoplasma circundante son líquidos en el sentido de que fluyen en respuesta a fuerzas, y dos de los gránulos pueden fusionarse cuando entran en contacto. Cuando se estudian (algunas de) las moléculas en los gránulos (a través de la recuperación de fluorescencia después del fotoblanqueo ), se descubre que se renuevan rápidamente en las gotitas, lo que significa que las moléculas se difunden dentro y fuera de los gránulos, tal como se espera en una gotita de líquido . Las gotitas también pueden crecer hasta tener muchas moléculas de ancho (micrómetros) [47] Los estudios de gotitas de la proteína LAF-1 de Caenorhabditis elegans in vitro [77] también muestran un comportamiento similar al líquido, con una viscosidad aparente de Pa s. Esto es aproximadamente diez mil veces mayor que el agua a temperatura ambiente, pero es lo suficientemente pequeño como para permitir que las gotitas de LAF-1 fluyan como un líquido. En general, la fuerza de interacción ( afinidad ) [78] y la valencia (número de sitios de unión) [53] de las biomoléculas que se separan en fases influyen en la viscosidad de sus condensados, así como en su tendencia general a separarse en fases.

Separación de fases líquido-líquido en enfermedades humanas

Cada vez hay más pruebas que sugieren que las anomalías en la formación de condensados ​​biomoleculares pueden provocar una serie de patologías humanas [79] como el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas . [80] [81]

Condensados ​​biomoleculares sintéticos

Los condensados ​​biomoleculares se pueden sintetizar para diversos fines. Los condensados ​​biomoleculares sintéticos se inspiran en condensados ​​biomoleculares endógenos , como los nucléolos , los cuerpos de P y los gránulos de estrés , que son esenciales para la organización y el funcionamiento normal de las células . [82] [83]

Los condensados ​​sintéticos son una herramienta importante en biología sintética y tienen una amplia y creciente gama de aplicaciones. Los condensados ​​sintéticos diseñados permiten investigar la organización celular y posibilitan la creación de nuevos materiales biológicos funcionalizados, que tienen el potencial de servir como plataformas de administración de fármacos y agentes terapéuticos . [84]

Diseño y control

A pesar de la naturaleza dinámica y la falta de especificidad de unión que gobiernan la formación de condensados ​​biomoleculares, los condensados ​​sintéticos aún pueden diseñarse para exhibir diferentes comportamientos. Una forma popular de conceptualizar las interacciones de condensados ​​y ayudar en el diseño es a través del marco de "pegatina-espaciador". [85] Los sitios de interacción multivalentes, o "pegatinas", están separados por "espaciadores", que proporcionan la flexibilidad conformacional y separan físicamente los módulos de interacción individuales entre sí. Las regiones de proteínas identificadas como "pegatinas" generalmente consisten en regiones intrínsecamente desordenadas (IDR) que actúan como biopolímeros "pegajosos" a través de parches cortos de residuos interactuantes modelados a lo largo de su cadena no estructurada, que promueven colectivamente LLPS . [86] Al modificar el marco de etiqueta-espaciador, es decir, las secuencias de polipéptidos y ARN, así como sus composiciones de mezcla, las propiedades materiales ( regímenes viscosos y elásticos ) de los condensados ​​​​se pueden ajustar para diseñar condensados ​​​​novedosos. [87]

Se pueden utilizar otras herramientas fuera del ajuste del marco de espaciador-pegatina para dar nueva funcionalidad y permitir un alto control temporal y espacial sobre los condensados ​​sintéticos. Una forma de obtener control temporal sobre la formación y disolución de condensados ​​biomoleculares es mediante el uso de herramientas optogenéticas . Se han desarrollado varios sistemas diferentes que permiten el control de la formación y disolución de condensados ​​que dependen de la expresión de proteínas quiméricas y la activación de moléculas pequeñas o de luz. [88] En un sistema, [89] las proteínas se expresan en una célula que contiene dominios de oligomerización activados por luz fusionados a IDR. Tras la irradiación con una longitud de onda de luz específica , los dominios de oligomerización se unen entre sí y forman un "núcleo", que también acerca múltiples IDR porque están fusionados a los dominios de oligomerización. El reclutamiento de múltiples IDR crea efectivamente un nuevo biopolímero con mayor valencia . Esta mayor valencia permite que los IDR formen interacciones multivalentes y desencadenen LLPS . Cuando se detiene la luz de activación, los dominios de oligomerización se desmontan, lo que provoca la disolución del condensado. Un sistema similar [90] logra el mismo control temporal de la formación de condensado mediante el uso de dimerizadores "enjaulados" sensibles a la luz . En este caso, la activación por luz elimina la jaula del dimerizador, lo que le permite reclutar IDR a núcleos multivalentes, lo que luego desencadena la separación de fases. La activación por luz de una longitud de onda diferente da como resultado la escisión del dimerizador, lo que luego libera los IDR del núcleo y, en consecuencia, disuelve el condensado. Este sistema de dimerizador requiere cantidades significativamente reducidas de luz láser para funcionar, lo que es ventajoso porque la luz de alta intensidad puede ser tóxica para las células.

Los sistemas optogenéticos también pueden modificarse para obtener control espacial sobre la formación de condensados. Se han desarrollado múltiples enfoques para hacerlo. En un enfoque, [91] que localiza condensados ​​en regiones genómicas específicas , las proteínas centrales se fusionan a proteínas como TRF1 o Cas9 catalíticamente muerta , que se unen a loci genómicos específicos. Cuando la oligomerización se desencadena por activación de la luz, la separación de fases se induce preferentemente en la región genómica específica que es reconocida por la proteína de fusión. Debido a que los condensados ​​de la misma composición pueden interactuar y fusionarse entre sí, si están atados a regiones específicas del genoma , los condensados ​​pueden usarse para alterar la organización espacial del genoma, lo que puede tener efectos en la expresión génica. [91]

Como reactores bioquímicos

Los condensados ​​sintéticos ofrecen una forma de investigar la función y la organización celular con un alto control espacial y temporal, pero también se pueden utilizar para modificar o añadir funcionalidad a la célula . Una forma de lograrlo es modificando las redes de condensados ​​para incluir sitios de unión para otras proteínas de interés, permitiendo así que el condensado sirva como andamiaje para la liberación o el reclutamiento de proteínas. [92] Estos sitios de unión se pueden modificar para que sean sensibles a la activación por luz o la adición de moléculas pequeñas, dando así un control temporal sobre el reclutamiento de una proteína específica de interés. Al reclutar proteínas específicas para los condensados, los reactivos se pueden concentrar para aumentar las velocidades de reacción o secuestrar para inhibir la reactividad. [93] Además del reclutamiento de proteínas, también se pueden diseñar condensados ​​que liberen proteínas en respuesta a ciertos estímulos. En este caso, una proteína de interés se puede fusionar a una proteína de andamiaje a través de un enlazador fotoescindible. Tras la irradiación , el enlazador se rompe y la proteína se libera del condensado. Utilizando estos principios de diseño, las proteínas pueden ser liberadas o secuestradas de su entorno nativo, lo que permite que los condensados ​​sirvan como una herramienta para alterar la actividad bioquímica de proteínas específicas con un alto nivel de control. [92]

Métodos para estudiar condensados

Se han desarrollado varios métodos experimentales y computacionales para examinar las propiedades fisicoquímicas y las interacciones moleculares subyacentes de los condensados ​​biomoleculares. Los enfoques experimentales incluyen ensayos de separación de fases mediante imágenes de campo claro o microscopía de fluorescencia , y recuperación de fluorescencia después del fotoblanqueo (FRAP), así como análisis reológico de gotas separadas en fases. [94] Los enfoques computacionales incluyen simulaciones de dinámica molecular de grano grueso y análisis de topología de circuitos . [95]

Modelos moleculares de grano grueso

La dinámica molecular y las simulaciones de Monte Carlo se han utilizado ampliamente para obtener información sobre la formación y las propiedades materiales de los condensados ​​biomoleculares. [96] Aunque se han empleado modelos moleculares de diferente resolución, [97] [98] [99] los esfuerzos de modelado se han centrado principalmente en modelos de grano grueso de proteínas intrínsecamente desordenadas, en los que los residuos de aminoácidos están representados por sitios de interacción únicos. En comparación con descripciones moleculares más detalladas, los modelos a nivel de residuo proporcionan una alta eficiencia computacional, lo que permite que las simulaciones cubran las largas escalas de longitud y tiempo necesarias para estudiar la separación de fases. Además, la resolución de estos modelos es lo suficientemente detallada como para capturar la dependencia de la secuencia de aminoácidos de las propiedades del sistema. [96]

En los últimos años se han desarrollado varios modelos a nivel de residuo de proteínas intrínsecamente desordenadas. Sus características comunes son (i) la ausencia de una representación explícita de las moléculas de disolvente y los iones de sal, (ii) una descripción del campo medio de las interacciones electrostáticas entre residuos cargados (véase la teoría de Debye-Hückel ) y (iii) un conjunto de parámetros de "adhesividad" que cuantifican la fuerza de la atracción entre pares de aminoácidos. En el desarrollo de la mayoría de los modelos a nivel de residuo, los parámetros de "adhesividad" se han derivado de escalas de hidrofobicidad [100] o de un análisis bioinformático de las estructuras cristalinas de las proteínas plegadas. [101] [102] Se ha logrado un mayor refinamiento de los parámetros mediante procedimientos iterativos que maximizan la concordancia entre las predicciones del modelo y un conjunto de experimentos, [103] [104 ] [ 105] [106] [107] [108] o aprovechando los datos obtenidos de simulaciones de dinámica molecular de todos los átomos. [102]

Los modelos a nivel de residuos de proteínas intrínsecamente desordenadas se han validado mediante comparación directa con datos experimentales, y se ha demostrado que sus predicciones son precisas en diversas secuencias de aminoácidos. [103] [104] [105] [102] [107] [109] [108] Algunos ejemplos de datos experimentales utilizados para validar los modelos son los radios de giro de las cadenas aisladas y las concentraciones de saturación , que son concentraciones de proteína umbral por encima de las cuales se observa la separación de fases. [110]

Aunque las proteínas intrínsecamente desordenadas a menudo desempeñan papeles importantes en la formación de condensados, [111] muchos condensados ​​biomoleculares contienen proteínas multidominio constituidas por dominios plegados conectados por regiones intrínsecamente desordenadas. [112] Los modelos actuales a nivel de residuo solo son aplicables al estudio de condensados ​​de proteínas y ácidos nucleicos intrínsecamente desordenados. [113] [102] [114] [115] [116] [108] Incluir una descripción precisa de los dominios plegados en estos modelos ampliará considerablemente su aplicabilidad. [117] [96]

Análisis mecánico de condensados ​​bimoleculares

Para identificar la separación de fases líquido-líquido y la formación de gotitas de líquido condensado, es necesario demostrar el comportamiento líquido (viscoelasticidad) de los condensados. Además, los procesos mecánicos son clave para las enfermedades relacionadas con los condensados, ya que los cambios patológicos en los condensados ​​pueden conducir a su solidificación. Los métodos reológicos se utilizan comúnmente para demostrar el comportamiento líquido de los condensados ​​biomoleculares. Estos incluyen la caracterización microrreológica activa mediante pinzas ópticas [118] [119] y microscopía de sonda de barrido. [120]

Véase también

Referencias

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