Santonin es un fármaco que se utilizaba ampliamente en el pasado como antihelmíntico . Es un compuesto orgánico formado por prismas planos incoloros, que se vuelven ligeramente amarillos por la acción de la luz y soluble en alcohol , cloroformo y agua hirviendo.
Según la Farmacopea de Estados Unidos, la santonina se presenta "en forma de cristales prismáticos incoloros, brillantes, aplanados, inodoros y casi insípidos cuando se introducen por primera vez en la boca, pero que luego desarrollan un sabor amargo; no se altera con la exposición al aire, pero se vuelve amarillo con la exposición al ligero Casi insoluble en agua fría; soluble en 40 partes de alcohol a 15 °C (59 °F), en 250 partes de agua hirviendo, y en 8 partes de alcohol hirviendo también soluble en 140 partes de éter; 4 partes de cloroformo y en soluciones de álcalis cáusticos. Cuando se calienta a 170 °C (338 °F), la santonina se funde y, si se enfría rápidamente, forma una masa amorfa que cristaliza instantáneamente al entrar en contacto con ella. cantidad de uno de sus disolventes a mayor temperatura, se sublima parcialmente sin cambios y, al encenderse, se consume, sin dejar residuos, frente al papel tornasol humedecido con alcohol, con una solución alcohólica de hidróxido de potasio . , un líquido rojo rosado brillante que gradualmente se vuelve incoloro. A partir de su solución en álcalis cáusticos, la santonina precipita completamente por sobresaturación con un ácido". [1]
Se deriva de santonica (las cabezas florales no expandidas de Artemisia maritima var. stechmanniana ). Otros se refieren a A. cina o A. chamaemelifolia como especies derivadas. [2] [3] [4] [5]
La determinación de la estructura del santonin fue objeto de intensos trabajos iniciales. [6] [7] [8] El fotoproducto inicial obtenido de santonin es luminisantonin. [9] En este reordenamiento , el grupo carbonilo C-3 se mueve a C-2, el metilo C-4 se mueve a C-1 y el carbono C-10 se invierte.
Santonin paraliza los gusanos parásitos ( helmintos ), permitiéndoles salir del cuerpo. Santonin tiene el efecto de paralizar el extremo anterior (frontal) del gusano, mientras que tiene un efecto estimulante en el extremo posterior, dependiendo de la concentración. Debido a esto, el gusano no puede coordinarse y pierde su capacidad de mantener su posición en el huésped. [10] Usando un purgante, el gusano puede expulsarse fácilmente. Los experimentos realizados en la década de 1880 demostraron que incluso después de 40 horas, la santonina no tenía ningún efecto letal sobre los nematodos utilizando una solución saturada en álcali diluido. [11]
Santonin figuraba anteriormente en las farmacopeas estadounidense y británica, pero ha dejado de utilizarse con el desarrollo de ascaricidas más seguros y ya no está registrado como medicamento en la mayoría de los países. [12]
La santonina se puede convertir en ácido santonico (C 15 H 20 O 4 ) mediante hidrólisis catalizada basada en una base seguida de un proceso de reordenamiento de varios pasos. [13]
Santonin se disuelve en álcalis con formación de sales de este ácido carboxílico . La santonina, en una solución de ácido acético , cuando se expone a la luz solar durante aproximadamente un mes, se convierte en ácido fotosantónico (incoloro) (C 15 H 22 O 5 ), que generalmente se considera menos tóxico . El éster etílico de este último se obtiene cuando se expone a la luz solar una solución alcohólica de santonina (Sestini). Se desarrolla una coloración amarilla al exponer la santonina a la luz. Santonin es ópticamente levógiro .
La biosíntesis completa de la α-santonina no se ha dilucidado, pero la α-santonina tiene mucha similitud con la partenolida . La biosíntesis propuesta comienza con la ciclación del farnesil difosfato (FPP) a (+)- germacreno A mediante una sesquiterpeno sintasa. (+)- germacreno A hidroxilasa luego hidroxila la cadena lateral de isopropenilo. La oxidación de germacratrien-12-ol a ácido germacratrien-12-oico a través del intermedio germacratrien-12-al se realiza mediante deshidrogenasas dependientes de NADP + . Luego, el ácido germacratrien-12-oico se hidroxila en C6, seguido de una lactonización formando (+)-costunolida. [14]
Se propuso que el metileno de (+)-costunolida se redujera antes del cierre del segundo anillo. El sistema de anillos de decalina bicíclico se forma mediante el catión eudesmil seguido de hidroxilación en C1. Una mayor oxidación en C3 forma el β-cetohidroxilo que, tras la eliminación del H2O, completa la ruta biosintética propuesta de la α-santonina. [15]
La química de la α-santonina tras la exposición a la luz solar tiene la distinción de ser la primera reacción fotoquímica orgánica informada. Trommsdorff informó en 1834 que los cristales de α-santonina se volvían amarillos por primera vez al exponerlos a la luz solar antes de "explotar". [16] El producto de esta reacción en fase sólida fue identificado por Matsuura en 1968 como el producto de una fotorreordenación, seguida de una reacción de Diels-Alder controlada por red y una fotocicloadición [2+2]. [17] Por otro lado, la exposición a la luz en la fase de solución da como resultado la formación de productos de reordenamiento esquelético monoméricos. Se ha investigado detalladamente el mecanismo de la fotodimerización. [18]
Santonin fue desarrollado en la década de 1830 por químicos alemanes extrayendo el producto químico de Artemisia cina , una planta de Turkmenistán . En aquella época, la artemisia se utilizaba a menudo como remedio antihelmíntico y, como planta perenne, era ampliamente accesible. Un remedio común en ese momento utilizaba una infusión de 5 a 10 g de hierba en 500 ml de agua. Se podría utilizar aceite de ricino para ayudar en el proceso de expulsión. Se informó que en 1843 se disponía en Alemania de pastillas de caramelo que contenían santonina.
Santonin se utilizó desde mediados del siglo XIX hasta la década de 1950 como antihelmíntico , normalmente administrado con un purgante. Santonin se utilizó en el tratamiento de la infestación por el nematodo Ascaris lumbricoides y en las parasitosis por áscaris en general (incluida la parasitosis por oxiuros ). Es ineficaz en el tratamiento de la infestación por tenia .
Santonin se encontraba a menudo como un ingrediente importante de remedios patentados para las lombrices intestinales. Se vendía en numerosas formulaciones con distintos grados de eficacia, como pastillas para lombrices, polvos, jarabes y tónicos. [19]
Un funcionario de la Eastern & Russian Trading Company informó que durante 1926, los fabricantes japoneses mezclaban santonin en casi todos los pasteles, dulces y tónicos como parte de un esfuerzo patrocinado por el gobierno para erradicar los parásitos intestinales; Japón en ese momento importaba cinco toneladas de santonin de Rusia anualmente. [20]
La Encyclopædia Britannica (1911) señala que la dosis típica era de 2 a 5 gramos. (Ésta era una dosis total ; muchos regímenes requerían 3 dosis diarias durante 3 días, y el régimen de "3 cucharaditas 3 veces al día durante 3 días" era típico alrededor de los años 50, cuando el uso de santonin comenzaba a disminuir; las dosis reales por Las dosis estaban más cerca de 20-30 miligramos por dosis de adulto en un régimen típico de los años 50, pero las dosis "de una sola vez" de santonin (especialmente a través de supositorios) eran comunes a finales del siglo XIX y principios del siglo XX). La preparación británica registrada (a partir de 1911) era el "trochiscus santonini" (pastilla de santonina), pero la preparación "sodii santoninas" (soda de santonina) también figuraba anteriormente como preparación oficial en la Farmacopea de Estados Unidos. Las preparaciones comerciales que contienen santonina (que generalmente también contienen un laxante purgante) también aparecieron en los formularios de medicamentos de Estados Unidos en fechas tan tardías como los años 50; la Enciclopedia de Medicamentos Moderna y el Índice Terapéutico de 1955 enumeraron Lumbricide (producido por Massengill) y una preparación genérica de santonina hecha por Winthrop-Stearns (ahora Winthrop-Sanofi).
Santonin también se utilizó en menor medida en el tratamiento de la atonía de la vejiga. Este uso disminuyó en gran medida después de principios del siglo XX.
Las formas de dosificación variaron para santonin; En los siglos XIX y XX, las pastillas o supositorios de santonina diseñados para el tratamiento de dosis única de la infestación por áscaris eran la forma típica de tratamiento, mientras que en la década de 1950 las dos preparaciones de santonina que quedaban en el mercado en los Estados Unidos eran medicamentos líquidos.
Santonin era un agente que (en comparación con los fármacos antihelmínticos más modernos ) era muy complicado de utilizar y entrañaba riesgos bastante graves para el paciente. Casi todos los formularios y hierbas que enumeran santonina o plantas que contienen santonina enumeran el riesgo real de visión amarilla y de reacciones fatales; Incluso pequeñas dosis de santonin provocan alteraciones de la visión, normalmente visión amarilla o quizás verde ( xantopsia o cromatopsia ). Incluso la Encyclopædia Britannica señaló:
...Estos efectos suelen desaparecer en unos pocos días. Grandes dosis, sin embargo, producen efectos tóxicos , afasia , temblores musculares y convulsiones epileptiformes, y los trastornos de la visión pueden llegar a la ceguera total .
Más típica es la advertencia dada sobre los efectos secundarios del santonin en el King's American Dispensatory :
Santonin es un agente activo y, en dosis inadecuadas, es capaz de producir síntomas graves e incluso la muerte. Se dice que una dosis tan pequeña como 2 granos mató a un niño débil de 5 años, y 5 granos produjeron la muerte en aproximadamente 1/2 hora en un niño de la misma edad. Entre los efectos tóxicos se pueden mencionar dolor gástrico, palidez y frialdad de la superficie, seguidos de calor e inyección en la cabeza, temblores, mareos, dilatación pupilar, espasmos oculares, estertor, sudoración copiosa, hematuria, movimientos convulsivos, calambres tetánicos. estupor e insensibilidad. Ocasionalmente se han producido síntomas parecidos al cólera morbus y en todos los casos la orina presenta un tono característico amarillento o amarillo verdoso. Hemos observado convulsiones provocadas por la administración de "pastillas para lombrices". La muerte por santonin se debe a parálisis respiratoria, y el examen post mortem reveló en un caso un ventrículo derecho contraído y vacío, y alrededor de una onza de líquido, sangre negra en el corazón izquierdo, un duodeno inflamado y parches inflamados en el estómago ( Kilner). . . . Santonin a menudo produce un efecto singular en la visión, haciendo que los objetos circundantes parezcan descoloridos, como si fueran amarillos o verdes, y ocasionalmente azules o rojos; también imparte un color amarillo o verde a la orina, y un color púrpura rojizo si el líquido es alcalino. Al Prof. Giovanni se le hizo creer que el aparente color amarillo de los objetos observados por el ojo, cuando estaban bajo la influencia de santonin, no dependía de una acción electiva sobre los nervios ópticos, sino más bien del color amarillo que toma la propia droga cuando expuesto al aire. Santonin coloreado por el aire no produce este efecto, que sólo sigue al artículo blanco. El aire da el color amarillo a la santonina, a la orina que la contiene y al suero de la sangre cuando se extrae de una vena y, según Giovanni, se debe a su acción directa sobre el humor acuoso, a donde es transportada. por absorción, que los objetos presenten este color. La opinión actual, sin embargo, es la de Rose , de que el suero alcalino disuelve la santonina, que luego actúa sobre los centros de perspectiva del cerebro, produciendo la cromatopsia o xantopsia.
Al menos un herbario moderno también ha notado estos mismos efectos secundarios graves del santonin.
Incluso si no fuera por el hecho de que santonin se encuentra entre los medicamentos antihelmínticos a base de hierbas más tóxicos , la desparasitación con santonin es complicada en comparación con los antihelmínticos más modernos. Por lo general, santonin debe tomarse en ayunas completas (antes y después de tomar el medicamento) para regímenes de "dosis única" o con el estómago lleno, evitando todas las grasas y aceites de la dieta durante 2 a 3 días antes del tratamiento, así como durante tratamiento y 2-3 días después (debido a que la santonina es liposoluble y tiene un mayor riesgo de efectos secundarios); Después de un tratamiento con santonin, se debe administrar un purgante para limpiar el cuerpo de los gusanos muertos. (Las dos preparaciones de santonina registradas restantes en los Estados Unidos en 1955 eran de hecho combinaciones de santonina/purgante; Lumbricide contenía santonina y sen (entre otros ingredientes) y la preparación genérica de Winthrop-Stearns era una combinación de santonina/cáscara sagrada.)
Debido a los graves efectos secundarios (incluso cuando se usa según las indicaciones), la necesidad de un purgante y el desarrollo de muchos medicamentos antiparasitarios más seguros, la santonina ha dejado de utilizarse en gran medida. Normalmente, el mebendazol y el pamoato de pirantel se utilizan en la práctica de la farmacopea moderna, donde anteriormente se utilizaba santonina; Incluso las guías sobre medicina holística recomiendan encarecidamente evitar el uso de santonin debido a sus efectos secundarios graves y ocasionalmente mortales y a la disponibilidad de antihelmínticos mucho más seguros [1]. La Directiva del Consejo 65/65 de la Comunidad Económica Europea (CEE) (en lo que respecta a productos farmacéuticos y preparados naturopáticos) ha dictaminado oficialmente que los preparados de santonina tienen una relación riesgo-beneficio "inaceptable" y los preparados que contienen santonina ya no son elegibles para su registro en los países de la UE [ 2].
Si bien la absenta es ciertamente más famosa por su contenido de tujona , [21] el licor también contiene pequeñas cantidades de santonina [ cita necesaria ] . Algunas partes han especulado que el arte impresionista, en particular la obra de arte de Van Gogh, puede haberse inspirado no en la tujona y sus presuntos efectos psicotrópicos, sino en la "visión amarilla" o xantopsia , que es un efecto secundario conocido de la santonina. Sin embargo, esto ha sido cuestionado, sobre todo por Arnold y Loftus (1991), quienes señalaron que el contenido de santonina habría sido insuficiente para causar xantopsia.
Este artículo incorpora texto de una publicación que ahora es de dominio público : Chisholm, Hugh , ed. (1911). "Santonín". Enciclopedia Británica . vol. 24 (11ª ed.). Prensa de la Universidad de Cambridge. pag. 195.
