La síntesis total de Nicolaou Taxol , publicada por KC Nicolaou y su grupo en 1994, se refiere a la síntesis total de taxol . [1] El taxol es un fármaco importante en el tratamiento del cáncer , pero también caro porque el compuesto se obtiene de un recurso escaso, a saber, el tejo del Pacífico .
Esta ruta sintética al taxol es una de varias; otros grupos han presentado sus propias soluciones, en particular el grupo de Holton con una síntesis lineal a partir del borneol , el grupo de Samuel Danishefsky a partir de la cetona de Wieland-Miescher y el grupo de Wender a partir del pineno .
La síntesis de Nicolaou es un ejemplo de síntesis convergente porque la molécula se ensambla a partir de tres sintones preensamblados. Dos partes principales son los anillos de ciclohexeno A y C que están conectados por dos puentes cortos que crean un anillo de 8 miembros en el medio (anillo B). La tercera pieza premontada es una cola de amida . El anillo D es un anillo de oxetano fusionado al anillo C. Dos transformaciones químicas clave son la reacción de Shapiro y la reacción de acoplamiento de pinacol . [2] La síntesis general se publicó en 1995 en una serie de cuatro artículos. [3] [4] [5] [6]
Como se ilustra en el Esquema Retrosintético I, el Taxol se derivó del diol 7.2 mediante la formación de un enlace éster, según el método de Ojima-Holton. Este diol procede del carbonato 6,3 mediante la adición de fenillitio . El anillo de oxetano en el compuesto 6.3 se obtuvo mediante una reacción S N 2 que implicaba un mesilato derivado del acetal 4.9. El anillo B se cerró mediante una reacción de McMurry que involucraba el dialdehído 4.8 que finalmente se derivó del aldehído 4.2 y la hidrazona 3.6 usando una reacción de acoplamiento de Shapiro .
El esquema retrosintético II indica que tanto el aldehído como la hidrazona utilizados en la reacción de acoplamiento de Shapiro se sintetizaron mediante reacciones de Diels-Alder .
Como se muestra en el Esquema 1 , la síntesis del anillo C comenzó con una reacción de Diels-Alder entre el dieno 1.3 y el dienófilo 1.1 en presencia de ácido fenilborónico ( 1.2 ), que, después de la adición de 2,2-dimetil-1,3- propanodiol, dio lactona 1,8 de cinco miembros con un rendimiento del 62%. El boro sirvió como atadura molecular y alineó tanto el dieno como el dienófilo para esta endocicloadición de Diels-Alder . Después de la protección de los grupos hidroxilo como terc -butildimetilsilil éteres , la reducción del éster con hidruro de litio y aluminio y la desprotección selectiva del grupo hidroxilo secundario dieron la lactona diol 1.11 . En este proceso se aislaron los inusuales hidratos de lactona 1,9 y 1,10 como intermedios sintéticos.
La lactona diol 2.1 , después de protección selectiva, se redujo con hidruro de litio y aluminio para dar triol 2.4 . Este triol, después de la conversión al acetónido , se oxidó selectivamente al aldehído usando perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) y N-óxido de N-metilmorfolina . El aldehído 2.6 sirvió como punto de partida para la construcción del anillo B ( Esquema 4 , compuesto 4.2 ).
La síntesis del anillo A ( Esquema 3 ) comenzó con una reacción de Diels-Alder del dieno 3.1 con el dienófilo 2-cloroacrilonitrilo 3.2 disponible comercialmente para dar ciclohexeno 3.3 con regioselectividad completa . La hidrólisis del grupo cianocloro y la escisión simultánea del grupo acetato condujeron a la hidroxicetona 3.4 . El grupo hidroxilo se protegió como un éter terc-butildimetilsilílico ( 3.5 ). En preparación para una reacción de Shapiro , esta cetona se convirtió en hidrazona 3.6 .
El acoplamiento del anillo A y el anillo C creó el anillo B de 8 miembros. Una conexión se realizó mediante una adición nucleofílica de un compuesto de vinilitio a un aldehído y la otra conexión mediante una reacción de acoplamiento de pinacol de dos aldehídos ( Esquema 4 ).
Una reacción de Shapiro del compuesto de vinilitio derivado de la hidrazona 4.1 con el aldehído 4.2 realiza la primera conexión que se convertirá en el anillo B. Se cree que el control de la estereoquímica en 4.3 se deriva del obstáculo relativo de la cara de Si en la orientación que se muestra a la derecha, debido a la proximidad del grupo metilo axial. La epoxidación con (acetilacetato) de vanadilo convirtió el alqueno 4.3 en el epóxido 4.4 , que, tras la reducción con hidruro de litio y aluminio , dio el diol 4.5 . A continuación se protegió este diol como éster carbonato 4.6 . El grupo carbonato también sirvió para crear rigidez en la estructura del anillo para la inminente reacción de acoplamiento del pinacol . Se eliminaron los dos grupos silil éter y luego se oxidó el diol 4.7 para dar el dialdehído 4.8 usando N -óxido de N -metilmorfolina en presencia de una cantidad catalítica de perrutenato de tetrapropilamonio . En el paso final de la formación del Anillo B, un acoplamiento de pinacol utilizando las condiciones desarrolladas por McMurry ( cloruro de titanio (III) y una aleación de zinc / cobre ) dio el diol 4,9 .
En este punto de la síntesis de Taxol, el material era una mezcla racémica . Para obtener el enantiómero deseado , se aciló el alcohol alílico 4.9 con cloruro (1S)-(-)-canfánico y dimetilaminopiridina , dando dos diastereómeros . Luego se separaron usando cromatografía en columna estándar . Luego se aisló el enantiómero deseado cuando uno de los disatereómeros separados se trató con bicarbonato de potasio en metanol .
El enantiómero deseado de la resolución, el alcohol alílico 5.1 ( Esquema 5 ), se acetiló con anhídrido acético y 4-(dimetilamino)piridina en cloruro de metileno para producir el monoacetato 5.2 . Es de destacar que esta reacción fue exclusiva del alcohol alílico y el grupo hidroxilo adyacente no fue acetilado . El alcohol 5.2 se oxidó con perrutenato de tetrapropilamonio y N-óxido de N-metilmorfolina para dar la cetona 5.3 . El alqueno 5.3 se sometió a hidroboración en tetrahidrofurano . La oxidación con peróxido de hidrógeno básico y bicarbonato de sodio dio el alcohol 5,4 con un rendimiento del 35%, con un rendimiento del 15% de un regioisómero. Se eliminó el acetónido, dando triol 5,5 . Este alcohol se monoacetiló para dar el acetato 5,6 . El grupo bencilo se eliminó y se reemplazó con un grupo trietilsililo. Se activó selectivamente el diol 5.7 usando cloruro de metanosulfonilo y 4-(dimetilamino)piridina para dar el mesilato 5.8 , con un rendimiento del 78%.
Se eliminó el grupo acetilo en 6.1 ( Esquema 6 ) para dar el alcohol primario 6.2 . El anillo de Taxol (D) se añadió mediante una sustitución nucleofílica intramolecular que implicaba este grupo hidroxilo para dar oxetano 6,3 . Después de la acetilación, se usó fenillitio para abrir el anillo éster de carbonato para dar el alcohol 6,5 . La oxidación alílica con clorocromato de piridinio , acetato de sodio y celita dio la cetona 6,6 , que posteriormente se redujo usando borohidruro de sodio para dar el alcohol secundario 6,7 . Este fue el último compuesto antes de la adición de la cola de amida .
Como se muestra en el Esquema 7 , la lactama Ojima 7.1 reaccionó con el alcohol 7.2 con bis(trimetilsilil)amida sódica como base. Este alcohol es el éter trietilsilílico del compuesto natural bacatina III. El compuesto relacionado, 10-desacetilbacatina III, se encuentra en Taxus baccata , también conocido como tejo europeo, en concentraciones de 1 gramo por kilogramo de hojas. La eliminación del grupo protector trietilsililo dio Taxol.
El éster etílico del ácido propiónico ( 1 ) fue bromado y luego convertido en reactivo de Wittig usando trifenilfosfina . El aldehído 6 se obtuvo a partir del alcohol alílico ( 4 ) mediante protección como terc-butildifenilsilil éter ( 5 ) seguido de ozonólisis . El reactivo de Wittig 3 y el aldehído 6 reaccionaron en una reacción de Wittig para dar el éster insaturado 7 , que se desprotegió para dar el dienófilo 8 (Esquema 1, compuesto 1).
La condensación aldólica de acetona y acetoacetato de etilo dio el β-cetoéster 3 . Una reacción de Grignard que implicaba bromuro de metilmagnesio proporcionó alcohol 4 , que se sometió a eliminación catalizada por ácido para dar dieno 5 . La reducción y acetilación dieron el dieno 7 (Esquema 3, compuesto 1).
La síntesis utiliza varios grupos protectores de la siguiente manera: