El síndrome de Upshaw-Schulman ( USS ) es la forma hereditaria recesiva de la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), una enfermedad de coagulación sanguínea rara y compleja. El USS es causado por la ausencia de la proteasa ADAMTS13 que resulta en la persistencia de multímeros ultra grandes del factor de Willebrand ( ULVWF ) , causando episodios de microangiopatía trombótica aguda con obstrucciones diseminadas de múltiples vasos pequeños. [1] [2] Estas obstrucciones privan a los tejidos aguas abajo de sangre y oxígeno, lo que puede resultar en daño tisular y muerte. La presentación de un episodio agudo de USS es variable, pero generalmente se asocia con trombocitopenia , anemia hemolítica microangiopática (MAHA) con esquistocitos en el frotis de sangre periférica , [3] fiebre y signos de daño orgánico isquémico en el cerebro, riñón y corazón.
La presentación de la PTT es variable. Los síntomas iniciales, que obligan al paciente a recibir atención médica, a menudo son consecuencia de recuentos plaquetarios bajos como púrpura (presente en el 90% de los pacientes), equimosis y hematomas. [4] Los pacientes también pueden referir signos y síntomas como resultado de anemia hemolítica (microangiopática) , como orina marrón cervecera (oscura), ictericia (leve) , fatiga y palidez. Los síntomas cerebrales de diversos grados están presentes en muchos pacientes, incluyendo dolor de cabeza, paresia , trastorno del habla, problemas visuales, convulsiones y alteración de la conciencia hasta coma. Los síntomas pueden fluctuar de modo que pueden estar presentes solo temporalmente pero pueden reaparecer de nuevo más tarde en el episodio de PTT. Otros síntomas inespecíficos son malestar general , dolor abdominal, articular y muscular. Las manifestaciones graves de afectación cardíaca o pulmonar son raras, aunque las afecciones no son raramente mensurables (como cambios en el ECG ). [5]
El gen ADAMTS13 (una desintegrina y metaloproteasa con motivo 13 de trombospondina tipo 1) está ubicado en el cromosoma 9q34 y codifica 29 exones. [6] La proteasa ADAMTS13 consta de 1427 aminoácidos y tiene varios dominios proteicos : [1] [6]
Las mutaciones que causan enfermedades en ADAMTS13 , que se pueden encontrar en todos los dominios de la proteasa ADAMTS13. [8] resultan predominantemente en una secreción alterada de ADAMTS13 con o sin disminución de la actividad de la proteasa ADAMTS13. [7] En la actualidad, se conocen más de 120 mutaciones que causan enfermedades y numerosos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). [11] [12] Se ha observado actividad residual de ADAMTS13 con ciertas mutaciones y parece estar asociada con un inicio tardío de la enfermedad. [11] Se ha postulado que algunos SNP interactúan entre sí y pueden amplificar o reducir la actividad general de ADAMTS13. [6] [7]
La familia de proteasas ADAMTS contiene enzimas que procesan el colágeno , escinden la matriz intercelular , inhiben la angiogénesis y la coagulación sanguínea . ADAMTS13 pertenece a las metaloproteasas de zinc y se expresa principalmente en células estrelladas del hígado y células endoteliales , pero también se encontró en otros tipos de células, como plaquetas, podocitos en el riñón y varias células cerebrales. [8] [13] [14] El único papel conocido de la proteasa ADAMTS13 es escindir multímeros de VWF. [15] La vida media plasmática de ADAMTS13 administrada en pacientes con USS es de alrededor de 2 a 4 días, mientras que los efectos protectores parecen durar más.[16] [17]
Por lo general, los pacientes con USS tienen una actividad de ADAMTS13 gravemente deficiente de <10% de lo normal. [9] En este rango bajo puede haber actividad residual de ADAMTS13, dependiendo de las mutaciones subyacentes. [6] [7] [11]
En el síndrome de USS grave, la deficiencia de ADAMTS13 a menudo no es suficiente para inducir un (primer) episodio agudo de PTT. Se produce principalmente cuando hay un desencadenante (ambiental) adicional. [1] [6] [8] Desencadenantes reconocidosson infecciones (incluidas infecciones leves de las vías respiratorias superiores similares a la gripe), embarazo, [18] consumo excesivo de alcohol [16] o ciertos medicamentos. [1] [9] En estas situaciones, el VWF se libera de sus orgánulos de almacenamiento , como los cuerpos de Weibel-Palade y los gránulos de plaquetas . El aumento de los niveles de VWF en la circulación conduce a una mayor demanda de ADAMTS13, que falta en el USS y puede provocar un episodio de PTT. [3] [5]
Después de la secreción, ADAMTS13 se une a la superficie endotelial o se libera en el torrente sanguíneo. [3] El aumento de la tensión de corte en los vasos pequeños y microvasculares altera la estructura tridimensional del VWF de la forma globular contraída a su forma lineal. [8] El VWF lineal tiene ahora expuestos sus sitios de unión activos, que son importantes para iniciar la coagulación sanguínea . [8] Estos sitios se unen a las plaquetas y las lesiones de los vasos sanguíneos interconectando el VWF estirado entre sí: se forma un coágulo sanguíneo . [8] En su forma no cortada (ultragrande), la mayor adherencia e interconexión del VWF provoca la unión espontánea de las plaquetas y la coagulación sanguínea. [8] El VWF lineal expone el dominio A2, de modo que en presencia de suficiente actividad de ADAMTS13 se corta a su tamaño normal. [3] El VWF en la longitud normal pierde su mayor adherencia y actividad de reticulación espontánea para formar coágulos sanguíneos solo cuando es necesario. [3]
El diagnóstico de PTT se basa en los síntomas clínicos con la presencia concomitante de trombocitopenia (recuento de plaquetas por debajo de 100×10 9 /L) y anemia hemolítica microangiopática con esquistocitos en el frotis de sangre, una prueba de antiglobulina directa negativa ( prueba de Coombs ), niveles elevados de marcadores de hemólisis (como bilirrubina total , LDH , hemoglobina libre y una haptoglobina no medible ), después de la exclusión de cualquier otra causa aparente. [1] [2]
El USS puede presentarse de manera similar a las siguientes enfermedades, que deben excluirse: infecciones fulminantes , coagulación intravascular diseminada , anemia hemolítica autoinmune , síndrome de Evans , la forma típica y atípica del síndrome hemolítico urémico , síndrome HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, plaquetas bajas), preeclampsia , trombocitopenia inducida por heparina , cáncer que a menudo se acompaña de metástasis , lesión renal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos y efectos secundarios del trasplante de células madre hematopoyéticas. [1] [2]
Es de destacar que las afecciones asociadas al embarazo, como la preeclampsia, la eclampsia y el síndrome HELLP, pueden superponerse en su presentación, ya que el embarazo puede desencadenar episodios de PTT. [19]
Los pacientes con infecciones fulminantes, coagulación intravascular diseminada , síndrome HELLP, pancreatitis , enfermedad hepática y otras afecciones inflamatorias activas pueden tener una actividad reducida de ADAMTS13, pero casi nunca una deficiencia grave relevante de ADAMTS13 <10% de lo normal. [2] [20]
Una deficiencia grave de ADAMTS13 por debajo del 5% o <10% del valor normal (según las definiciones) [1] [21] es altamente específica para el diagnóstico de PTT. [16] [22] Los ensayos de actividad de ADAMTS13 se basan en la medición directa o indirecta de los productos de escisión del VWF. Su actividad debe medirse en muestras de sangre tomadas antes de que comience la terapia, para evitar una actividad alta falsa de ADAMTS13. [2] Si hay una deficiencia grave de ADAMTS13, se necesita un ensayo de inhibidor de ADAMTS13 para distinguir entre la forma adquirida, mediada por autoanticuerpos y la forma congénita de PTT (USS). [1] La presencia de anticuerpos se puede probar mediante ELISA o ensayos de inhibidores funcionales. El nivel de inhibidor de ADAMTS13 puede fluctuar a lo largo de la enfermedad y depende de los anticuerpos circulantes libres, por lo tanto, un resultado negativo en una prueba no siempre excluye la presencia de inhibidores de ADAMTS13 y, por lo tanto, un origen autoinmune de PTT. [2] Una deficiencia grave de ADAMTS13 en ausencia de un inhibidor, confirmada en un segundo momento en un episodio sano de un posible paciente con USS, suele ser el desencadenante de la realización de un análisis molecular del gen ADAMTS13 para confirmar una mutación. En casos poco claros, se puede realizar una prueba de infusión de plasma, que muestra una USS en ausencia de anticuerpos anti-ADAMTS13, una recuperación completa de la actividad plasmática de ADAMTS13 infundida, así como una semivida plasmática de la actividad de ADAMTS13 infundida de 2 a 4 días. Una deficiencia de la actividad de ADAMTS13 en familiares de primer grado también es un indicador muy fuerte de un síndrome de Upshaw-Schulman. [1] [2] [9]
El tratamiento de un episodio agudo de PTT debe iniciarse lo antes posible. [1] [2] El tratamiento estándar es la reposición diaria de la proteasa ADAMTS13 faltante en forma de infusiones de plasma o, en episodios más graves, mediante plasmaféresis . En este último caso, el plasma del paciente se reemplaza por plasma donado. [23] Las fuentes más comunes de ADAMTS13 son el plasma fresco congelado (PFC) pobre en plaquetas [3] o el plasma con disolventes y detergentes.
El beneficio del intercambio de plasma en comparación con las infusiones de plasma solas puede resultar de la eliminación adicional de ULVWF. [1] [23] En general, ambas terapias de plasma son bien toleradas, se pueden observar varias complicaciones, en su mayoría menores. [2] [23] El número de sesiones de infusión/intercambio necesarias para superar un episodio de PTT es variable, pero generalmente demoran menos de una semana en la ecografía. [1] [9] La terapia intensiva con plasma generalmente se detiene cuando el recuento de plaquetas aumenta a niveles normales y se mantiene estable durante varios días. [1] [2]
No todos los pacientes afectados parecen necesitar una terapia preventiva regular de infusión de plasma, especialmente porque algunos alcanzan una remisión a largo plazo sin ella. [24] Las infusiones regulares de plasma son necesarias en pacientes con recaídas frecuentes y en situaciones generales con mayor riesgo de desarrollar un episodio agudo (como se vio anteriormente), como el embarazo. Las infusiones de plasma se administran generalmente cada 2-3 semanas para prevenir episodios agudos de USS, [16] pero a menudo se adaptan individualmente.
En los últimos años han surgido varios tratamientos para la PTT. El ADAMTS13 producido artificialmente se ha utilizado en ratones [25] y se han anunciado pruebas en humanos. Otro fármaco en desarrollo se dirige al VWF y sus sitios de unión, reduciendo así la interacción VWF-plaquetas, especialmente en ULVWF durante un episodio de PTT. [26] Entre varias bases de datos (multi)nacionales se ha lanzado un proyecto mundial para diagnosticar a pacientes con USS y recopilar información sobre ellos para obtener nuevos conocimientos sobre esta enfermedad rara con el objetivo de optimizar la atención al paciente. [27]
La incidencia de PTT aguda en adultos es de alrededor de 1,7 a 4,5 por millón y año. [28] [29] Estos casos se deben casi todos a la forma autoinmune de PTT, donde los autoanticuerpos inhiben la actividad de ADAMTS13. [1] [9] La prevalencia de USS aún no se ha determinado, pero se supone que constituye menos del 5% de todos los casos de PTT aguda. La herencia del síndrome es autosómica recesiva y es causada con más frecuencia por mutaciones heterocigotas compuestas que por homocigotas. [30] La edad de aparición es variable y puede ser desde la edad neonatal hasta la 5.ª o 6.ª década. [1] El riesgo de recaídas difiere entre los individuos afectados. [1] [9] La minimización de la carga de la enfermedad se puede lograr mediante un diagnóstico temprano y el inicio de la profilaxis si es necesario. [2]
La PTT se reconoció por primera vez como enfermedad en 1947 y se le dio el nombre de acuerdo con los síntomas y la fisiopatología subyacente que diferían de la trombocitopenia inmune ya conocida. [16] Schulman informó un caso de PTT en 1960 [1] y Upshaw publicó un artículo en 1978 sobre la PTT recurrente en un paciente al que había seguido durante 11 años. [31] En su informe, Upshaw señaló las similitudes con el caso informado por Schulman y planteó la hipótesis de que los dos casos tenían causas similares: un factor plasmático faltante. [1] [31]
Un año después, la enfermedad fue denominada síndrome de Upshaw-Schulmann. [32] En 1996 se descubrió la proteasa que escinde el VWF y al año siguiente se descubrió que era el principal problema en la patogénesis de la PTT. [15] [33] [34] En 2001, la proteasa que escinde el VWF se identificó como ADAMTS13, el gen se mapeó en el cromosoma 9q34 y se identificaron las primeras mutaciones causantes del USS. [1] [17]