El síndrome de Pallister-Killian (PKS), también denominado mosaicismo de tetrasomía 12p o síndrome de aneuploidía en mosaico de Pallister , es un trastorno genético extremadamente raro y grave . El PKS se debe a la presencia de un cromosoma adicional y anormal denominado cromosoma marcador supernumerario pequeño (sSMC). Los sSMC contienen copias de material genético de partes de prácticamente cualquier otro cromosoma y, dependiendo del material genético que porten, pueden causar varios trastornos genéticos y neoplasias . El sSMC en el PKS consta de múltiples copias del brazo corto (es decir, "p" ) del cromosoma 12. [ 1] En consecuencia, las múltiples copias del material genético en el sSMC más las dos copias de este material genético en los dos cromosomas 12 normales se sobreexpresan y, por lo tanto, causan el síndrome. [2] Sin embargo, debido a una forma de mosaicismo genético , los individuos con PKS difieren en las distribuciones tisulares de sus sSMC y, por lo tanto, muestran diferentes defectos de nacimiento relacionados con el síndrome y diferentes severidades de la enfermedad. Por ejemplo, es probable que las personas con sSMC en el tejido cardíaco tengan anomalías estructurales cardíacas, mientras que quienes no tienen esta localización de sSMC tienen un corazón estructuralmente normal. [3]
La PKS fue descrita por primera vez por Philip Pallister en 1977 y fue investigada más a fondo por Maria Teschler-Nicola y Wolfgang Killian en 1981. [4]
Las personas con PKS presentan defectos congénitos múltiples antes del nacimiento o durante el mismo . Estos defectos incluyen: atrofia cerebral , agenesia del cuerpo calloso , polimicrogiria del cerebro y/o calcificaciones puntuales en el surco lateral del cerebro ; sordera y/o ceguera; disfunciones del sistema nervioso autónomo como anhidrosis , hipohidrosis y/o episodios de hiperventilación intercalados con apnea; síntomas de malformaciones de la médula espinal ; discapacidad intelectual profunda o, con menos frecuencia, de leve a grave; convulsiones epilépticas ; defectos cardíacos y/o anales; hernias diafragmáticas ; debilidad muscular marcada; pezones supernumerarios ; rasgos faciales anormales tales como protuberancia frontal , línea de implantación del cabello frontal alta, calvicie alrededor de la sien y áreas frontales, cejas y pestañas dispersas, hipertelorismo , nariz pequeña y plana, mejillas llenas, surco nasolabial largo , boca grande con comisuras hacia abajo, labio superior delgado en forma de arco de Cupido , micrognatia (es decir, mandíbula de tamaño insuficiente), orejas deformadas y de implantación baja, cejas gruesas y/o labios y mentón prominentes; rasgos orales/dentales anormales tales como lengua agrandada , crecimiento excesivo de la cresta alveolar y/o encías, retraso en la erupción de los dientes y/o dientes faltantes o dobles; despigmentaciones cutáneas irregulares ; anomalías esqueléticas tales como acortamiento de las extremidades, linfedema , aumento de los tejidos blandos en las extremidades, palmas y/o dedos cortos/anchos y/o clinodactilia del quinto dedo de la mano o del pie; pesos prenatales y al nacer excesivos seguidos de descensos posnatales en las tasas de crecimiento; cierre retardado de la fontanela anterior ; y/o pubertad retrasada en los varones pero no en las mujeres. [3]
El síndrome de PKS es causado por un sSMC que consiste en dos copias o, menos comúnmente, cuatro copias del material genético en el brazo p del cromosoma 12. [ 1] [3] Estudios recientes en dos individuos con PKS encontraron que sus sSMC consistían específicamente en material genético ubicado en un tramo del brazo sp del cromosoma 12 que comienza en su banda 11 y se extiende hasta su final. Esta área, llamada región crítica del síndrome de PKS, contiene tres genes, ING4 , CHD4 y MFAP5 (también llamado gen MAGP2 ), que son candidatos para contribuir al desarrollo del síndrome. [3]
Un mecanismo sugerido para el desarrollo del sSMC en PKS involucra tres eventos secuenciales: 1) el cromosoma 12 sufre una no disyunción , es decir, un fallo de sus cromosomas homólogos o cromátidas hermanas para separarse adecuadamente durante la segunda división celular de la meiosis que forma los óvulos maternos; 2) mientras que la mayoría de los óvulos con esta no disyunción mueren, un óvulo raro con la no disyunción adquiere una segunda aberración estructural, la formación de isocromosomas , que resulta en la creación de un cromosoma extra que consiste en copias de dos o cuatro brazos p pero ningún brazo q del cromosoma 12, es decir, el sSMC; y 3) el óvulo que contiene sSMC, después de ser fertilizado por un espermatozoide genéticamente normal, se desarrolla en una descendencia que contiene copias de este sSMC en algunas pero no todas las células, tejidos y/u órganos, en consecuencia tienen algunos pero no todos los defectos asociados con PKS. Este mecanismo se aplica solo a los padres femeninos que son, con mucho, los originadores más comunes del sSMC en PKS. El mecanismo que explica los pocos casos en que los padres varones forman un espermatozoide que contiene este sSMC aún no ha sido formulado claramente. [2]
El PKS se diagnostica comúnmente detectando su sSMC causal, definido mediante la identificación de la sobreexpresión de su material genético. Este método ha detectado el sSMC y, por lo tanto, diagnosticado un feto con PKS basándose en análisis genómicos de fibroblastos de piel fetal , vellosidades coriónicas de placenta , células aisladas del líquido amniótico , [4] fibroblastos aislados del cordón umbilical del feto , [5] y células aisladas de la sangre del cordón umbilical del feto. [6] El PKS también se puede diagnosticar utilizando métodos de imágenes de ultrasonido fetal . Las imágenes de ultrasonido en PKS comúnmente encuentran fetos que son demasiado grandes para su edad gestacional , contienen polihidramnios (exceso de líquido amniótico en sus sacos amnióticos ) y tienen extremidades rizomélicas (acortamiento de la parte proximal de las extremidades). Con menos frecuencia, las imágenes evidencian hernias diafragmáticas y/o varias otras malformaciones estructurales importantes de PKS. Sin embargo, en la mayoría de los casos, los hallazgos ecográficos no permiten diagnosticar el síndrome de PKS. Además, el diagnóstico ecográfico se realiza mejor en el segundo o tercer trimestre del embarazo, cuando las anomalías estructurales están más claramente definidas y son detectables. [7]
Debido a que el diagnóstico prenatal de PKS utilizando los métodos recién citados es difícil, a menudo indeciso y/o se emplea mejor más tarde en el embarazo de una mujer, se ha utilizado el cribado prenatal de ADN libre de células (cribado cfDNA), también conocido como cribado prenatal no invasivo, para diagnosticar PKS. Este método puede diagnosticar PKS en fetos de 10 semanas y mayores. En el cribado cfDNA, se extrae ADN de la sangre de una madre y se analiza para detectar la presencia de anomalías cromosómicas específicas, como las asociadas con el síndrome de Down , el síndrome de Patau (también llamado trisomía 13 [8] ) y el síndrome de Edwards (también llamado trisomía 18 [9] ). (Pequeñas cantidades del ADN de un feto escapan a través de la placenta para circular en la sangre de la madre. [10] ) Un estudio de asociación de todo el genoma [11] realizado en China utilizó análisis de cfDNA de todo el genoma para diagnosticar varios trastornos relacionados con los cromosomas, incluido PKS. El estudio escaneó el ADN en la sangre de 29.007 mujeres embarazadas y encontró tres casos con una cantidad anormal de ADN originado en todo el brazo p del cromosoma 12. Se confirmó que los tres casos tenían un feto con PKS. Dos de estos casos no se detectaron mediante el análisis de microarrays cromosómicos de la placenta y las vellosidades coriónicas. Sin embargo, el estudio no definió la tasa de casos falsos negativos , es decir, resultados negativos en mujeres que realmente tenían un feto con PKS. Si bien se requieren más estudios, este método puede resultar una adición de gran utilidad para la detección prenatal de PKS, en particular durante los primeros embarazos con el fin de brindar asesoramiento sobre las opciones de embarazo . [12]
El diagnóstico postnatal de PKS se sugiere o indica fuertemente en la mayoría de los casos basándose en encontrar los defectos clave de PKS en un individuo en el examen físico y varias radiografías , ecografías y métodos relacionados. [3] Sin embargo, algunos individuos con este síndrome no tienen un número suficiente de estos defectos o tienen un conjunto de defectos que también son compatibles con otros trastornos de defectos de nacimiento como el síndrome de Fryns , la trisomía 12p, [13] y el síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss (también denominado trastorno del neurodesarrollo CHD4 [14] ). [3] El diagnóstico se puede confirmar en estos casos, así como en todos los casos de PKS, detectando su sSMC utilizando métodos especiales. Este sSMC se ha detectado con éxito (> 90% de los casos confirmados) en el ADN extraído por un hisopo bucal tomado del interior de la mejilla de un individuo o el ADN extraído de los fibroblastos de la piel cultivados de un individuo , es decir, fibroblastos de una biopsia de piel cultivados en un laboratorio durante al menos varios días. El sSMC en estos tejidos o células se identifica mediante amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple (es decir, MLPA) [3] o hibridación genómica comparativa basada en microarrays (es decir, array CGH). [2] Debido al mosaicismo, la prueba de los linfocitos de sangre circulante de un individuo rara vez detecta (es decir, da una tasa mayoritariamente de falsos negativos ) casos verdaderos de PKS. [3] [15] [16]
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