En biología molecular , un riboswitch es un segmento regulador de una molécula de ARN mensajero que se une a una molécula pequeña , lo que resulta en un cambio en la producción de las proteínas codificadas por el ARNm. [1] [2] [3] [4] Por lo tanto, un ARNm que contiene un riboswitch está directamente involucrado en la regulación de su propia actividad, en respuesta a las concentraciones de su molécula efectora . El descubrimiento de que los organismos modernos usan ARN para unirse a moléculas pequeñas y discriminar análogos estrechamente relacionados, amplió las capacidades naturales conocidas del ARN más allá de su capacidad para codificar proteínas , catalizar reacciones o unirse a otras macromoléculas de ARN o proteínas .
La definición original del término "riboswitch" especificaba que detectan directamente las concentraciones de metabolitos de moléculas pequeñas . [5] Aunque esta definición sigue siendo de uso común, algunos biólogos han utilizado una definición más amplia que incluye otros ARN reguladores cis . Sin embargo, este artículo analizará únicamente los riboswitches que se unen a metabolitos.
La mayoría de los riboswitches conocidos se encuentran en bacterias , pero se han descubierto riboswitches funcionales de un tipo (el riboswitch TPP ) en arqueas, plantas y ciertos hongos . También se ha predicho la presencia de riboswitches TPP en arqueas , [6] pero no se han probado experimentalmente.
Historia y descubrimiento
Antes del descubrimiento de los riboswitches, el mecanismo por el cual se regulaban algunos genes involucrados en múltiples vías metabólicas seguía siendo un misterio. La acumulación de evidencia sugería cada vez más la idea, entonces sin precedentes, de que los ARNm involucrados podrían unirse a metabolitos directamente, para afectar su propia regulación. Estos datos incluían estructuras secundarias de ARN conservadas que a menudo se encuentran en las regiones no traducidas ( UTR ) de los genes relevantes y el éxito de los procedimientos para crear ARN artificiales de unión a moléculas pequeñas llamados aptámeros . [7] [8] [9] [10] [11] En 2002, se publicaron las primeras pruebas integrales de múltiples clases de riboswitches, incluidos ensayos de unión sin proteínas, y los riboswitches de unión a metabolitos se establecieron como un nuevo mecanismo de regulación genética. [5] [12] [13] [14]
Muchos de los primeros riboswitches que se descubrieron correspondían a "motivos" (patrones) de secuencia conservada en 5' UTR que parecían corresponder a un ARN estructurado. Por ejemplo, el análisis comparativo de las regiones anteriores de varios genes que se esperaba que estuvieran co-regulados condujo a la descripción de la caja S [15] (ahora el riboswitch SAM-I), la caja THI [9] (una región dentro del riboswitch TPP), el elemento RFN [8] (ahora el riboswitch FMN) y la caja B 12 [16] (una parte del riboswitch de cobalamina), y en algunos casos demostraciones experimentales de que estaban involucrados en la regulación genética a través de un mecanismo desconocido. La bioinformática ha jugado un papel en descubrimientos más recientes, con una creciente automatización de la estrategia básica de genómica comparativa . Barrick et al. (2004) [17] utilizaron BLAST para encontrar UTR homólogos a todos los UTR en Bacillus subtilis . Algunos de estos conjuntos homólogos se inspeccionaron para detectar una estructura conservada, lo que dio como resultado 10 motivos similares al ARN. Tres de estos se confirmaron experimentalmente más tarde como los riboswitches glmS, glicina y PreQ1-I (ver a continuación). Los esfuerzos posteriores de genómica comparativa que utilizan taxones adicionales de bacterias y algoritmos informáticos mejorados han identificado más riboswitches que se confirman experimentalmente, así como estructuras de ARN conservadas que se plantea la hipótesis de que funcionan como riboswitches. [18] [19] [20]
Mecanismos
Los riboswitches suelen dividirse conceptualmente en dos partes: un aptámero y una plataforma de expresión. El aptámero se une directamente a la molécula pequeña y la plataforma de expresión sufre cambios estructurales en respuesta a los cambios en el aptámero. La plataforma de expresión es lo que regula la expresión génica.
Las plataformas de expresión suelen desactivar la expresión génica en respuesta a la molécula pequeña, pero algunas la activan. Se han demostrado experimentalmente los siguientes mecanismos de riboswitch.
El riboswitch es una ribozima que se escinde en presencia de concentraciones suficientes de su metabolito.
Las estructuras alternativas del riboswitch afectan el empalme del pre-ARNm.
Un riboswitch TPP en Neurospora crassa (un hongo) controla el empalme alternativo para producir condicionalmente un marco de lectura abierto ascendente (uORF), afectando así la expresión de genes descendentes [21].
Un riboswitch TPP en plantas modifica el empalme y el procesamiento alternativo del extremo 3' [22] [23]
Un riboswitch en Clostridium acetobutylicum regula un gen adyacente que no forma parte de la misma transcripción de ARNm. En esta regulación, el riboswitch interfiere con la transcripción del gen. El mecanismo es incierto, pero puede deberse a conflictos entre dos unidades de ARN polimerasa que transcriben simultáneamente el mismo ADN. [24]
Un riboswitch en Listeria monocytogenes regula la expresión de su gen distal. Sin embargo, las transcripciones del riboswitch modulan posteriormente la expresión de un gen ubicado en otra parte del genoma. [25] Esta transregulación ocurre a través del apareamiento de bases con el ARNm del gen distal. A medida que aumenta la temperatura de la bacteria, el riboswitch se derrite, lo que permite la transcripción. Una investigación de pregrado no publicada creó un riboswitch o "termosensor" similar a través de mutagénesis aleatoria de la secuencia de Listeria monocytogenes. [26]
Los riboswitches cíclicos de AMP-GMP se unen a la molécula de señalización cíclico de AMP-GMP. Estos riboswitches están estructuralmente relacionados con los riboswitches cíclicos de di-GMP-I (ver también "cíclico de di-GMP" a continuación).
Los riboswitches di-GMP cíclicos se unen a la molécula de señalización di-GMP cíclico para regular una variedad de genes controlados por este segundo mensajero. Se conocen dos clases de riboswitches di-GMP cíclicos: riboswitches di-GMP cíclicos-I y riboswitches di-GMP cíclicos-II . Estas clases no parecen estar relacionadas estructuralmente.
Los riboswitches de glutamina se unen a la glutamina para regular los genes implicados en el metabolismo de la glutamina y el nitrógeno , así como a péptidos cortos de función desconocida. Se conocen dos clases de riboswitches de glutamina: el motivo de ARN glnA y el motivo de péptido descendente . Se cree que estas clases están relacionadas estructuralmente (consulte los debates en esos artículos).
El riboswitch de glicina se une a la glicina para regular los genes del metabolismo de la glicina, incluido el uso de la glicina como fuente de energía. Antes de 2012, se pensaba que este riboswitch era el único que exhibía unión cooperativa , ya que contiene aptámeros duales contiguos. Aunque ya no se ha demostrado que sea cooperativo, la causa de los aptámeros duales sigue siendo ambigua. [27]
Los riboswitches PreQ1 se unen a la pre-queuosina 1 para regular los genes implicados en la síntesis o el transporte de este precursor a la queuosina . Se conocen tres clases completamente distintas de riboswitches PreQ1: riboswitches PreQ1-I , riboswitches PreQ1-II y riboswitches PreQ1-III . El dominio de unión de los riboswitches PreQ1-I es inusualmente pequeño entre los riboswitches naturales. Los riboswitches PreQ1-II, que solo se encuentran en ciertas especies de los géneros Streptococcus y Lactococcus , tienen una estructura completamente diferente y son más grandes, al igual que los riboswitches PreQ1-III.
Los riboswitches de purina se unen a las purinas para regular el metabolismo y el transporte de purinas. Diferentes formas del riboswitch de purina se unen a la guanina (una forma originalmente conocida como G-box ) o adenina . La especificidad para la guanina o la adenina depende completamente de las interacciones de Watson-Crick con una sola pirimidina en el riboswitch en la posición Y74. En el riboswitch de guanina este residuo es siempre una citosina (es decir, C74), en el residuo de adenina es siempre un uracilo (es decir, U74). Los tipos homólogos de riboswitches de purina se unen a la desoxiguanosina , pero tienen diferencias más significativas que una mutación de un solo nucleótido.
Los riboswitches SAM se unen a la S-adenosil metionina (SAM) para regular la biosíntesis y el transporte de metionina y SAM. Se conocen tres riboswitches SAM distintos: SAM-I (originalmente llamado S-box ), SAM-II y el riboswitch S MK box . SAM-I está muy extendido en bacterias, pero SAM-II se encuentra solo en Alpha -, Beta - y algunas Gammaproteobacteria . El riboswitch S MK box se encuentra solo en el orden Lactobacillales . Estas tres variedades de riboswitch no tienen similitudes obvias en términos de secuencia o estructura. Una cuarta variedad, los riboswitches SAM-IV , parece tener un núcleo de unión al ligando similar al de los riboswitches SAM-I, pero en el contexto de un andamiaje distinto.
Los riboswitches SAM-SAH se unen tanto a SAM como a SAH con afinidades similares. Dado que siempre se encuentran en posición de regular los genes que codifican la metionina adenosiltransferasa , se propuso que solo su unión a SAM es fisiológicamente relevante.
Se presume que el motivo de ARN Moco se une al cofactor molibdeno , para regular los genes implicados en la biosíntesis y el transporte de esta coenzima, así como las enzimas que lo utilizan o sus derivados como cofactor.
Se han identificado riboswitches candidatos a unirse a metabolitos utilizando bioinformática, y tienen estructuras secundarias moderadamente complejas y varias posiciones de nucleótidos altamente conservadas , ya que estas características son típicas de los riboswitches que deben unirse específicamente a una molécula pequeña. Los candidatos a riboswitch también se ubican consistentemente en los 5' UTR de los genes codificadores de proteínas, y estos genes son indicativos de la unión de metabolitos, ya que estas también son características de la mayoría de los riboswitches conocidos. Los candidatos a riboswitch hipotéticos altamente consistentes con los criterios anteriores son los siguientes: crcB RNA Motif , manA RNA reason , pfl RNA reason , ydaO/yuaA leader , yjdF RNA reason , ykkC-yxkD leader (y relacionado con el motivo de ARN ykkC-III) y el líder yybP-ykoY . Las funciones de estos riboswitches hipotéticos siguen siendo desconocidas.
Modelos computacionales
Los riboswitches también se han investigado utilizando enfoques in silico. [29] [30] [31] En particular, las soluciones para la predicción de riboswitches se pueden dividir en dos amplias categorías:
Buscadores de genes riboswitch , es decir, sistemas destinados a descubrir riboswitches mediante inspecciones genómicas, en su mayoría basados en mecanismos de búsqueda de motivos. Este grupo contiene Infernal, el componente fundador de la base de datos Rfam , [32] y herramientas más específicas como RibEx [33] o RiboSW. [34]
Predictores de cambios conformacionales , es decir, métodos basados en una clasificación estructural de estructuras alternativas, como paRNAss, [35] RNAshapes [36] y RNAbor. [37] Además, también se han propuesto enfoques específicos de la familia para la predicción de la estructura ON/OFF. [38]
La herramienta SwiSpot [39] de alguna manera cubre ambos grupos, ya que utiliza predicciones conformacionales para evaluar la presencia de riboswitches.
La hipótesis del mundo del ARN
Los riboswitches demuestran que el ARN natural puede unirse específicamente a moléculas pequeñas, una capacidad que muchos creían que era el dominio de las proteínas o de los ARN construidos artificialmente llamados aptámeros . Por lo tanto, la existencia de riboswitches en todos los dominios de la vida agrega cierto respaldo a la hipótesis del mundo del ARN , que sostiene que la vida existió originalmente utilizando solo ARN, y las proteínas llegaron después; esta hipótesis requiere que todas las funciones críticas realizadas por las proteínas (incluida la unión de moléculas pequeñas) puedan ser realizadas por el ARN. Se ha sugerido que algunos riboswitches podrían representar sistemas reguladores antiguos, o incluso restos de ribozimas del mundo del ARN cuyos dominios de unión están conservados. [13] [18] [40]
Como objetivos de los antibióticos
Los riboswitches podrían ser un objetivo para nuevos antibióticos . De hecho, se ha demostrado que algunos antibióticos cuyo mecanismo de acción se desconocía durante décadas funcionan dirigiéndose a los riboswitches. [41] Por ejemplo, cuando el antibiótico pirithiamina ingresa a la célula, se metaboliza en pirofosfato de piritiamina. Se ha demostrado que el pirofosfato de piritiamina se une y activa el riboswitch TPP, lo que hace que la célula detenga la síntesis e importación de TPP. Debido a que el pirofosfato de piritiamina no sustituye a la TPP como coenzima, la célula muere.
Riboconmutadores diseñados
Dado que los riboswitches son un método eficaz para controlar la expresión genética en organismos naturales, ha habido interés en diseñar riboswitches artificiales [42] [43] [44]
para aplicaciones industriales y médicas como la terapia genética . [45] [46]
Véase también
Termómetro de ARN : Otra clase de segmentos reguladores de ARNm que cambian de conformación en respuesta a las fluctuaciones de temperatura, exponiendo u ocluyendo así el sitio de unión del ribosoma.
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Lectura adicional
Ferré-D'Amaré, Adrian R.; Winkler, Wade C. (2011). "Capítulo 5. Los papeles de los iones metálicos en la regulación por riboswitches". En Astrid Sigel, Helmut Sigel y Roland KO Sigel (ed.). Papeles estructurales y catalíticos de los iones metálicos en el ARN . Iones metálicos en las ciencias de la vida. Vol. 9. Cambridge, Reino Unido: RSC Publishing. págs. 141–173. doi :10.1039/9781849732512-00141. ISBN 978-1-84973-094-5. PMC 3454353 . PMID 22010271.
