El retraso en la anafase es una consecuencia de un evento durante la división celular donde las cromátidas hermanas no se separan adecuadamente entre sí debido a la formación inadecuada del huso . [1] El cromosoma o la cromátida no migran adecuadamente durante la anafase y las células hijas perderán parte de la información genética. Es una de las muchas causas de aneuploidía . Este evento puede ocurrir tanto durante la meiosis como durante la mitosis con repercusiones únicas. En cualquier caso, el retraso en la anafase hará que una célula hija reciba un conjunto completo de cromosomas mientras que la otra carece de un conjunto emparejado de cromosomas, creando una forma de monosomía . [2] La supervivencia de la célula depende de qué cromátida hermana se perdió y del estado genómico de fondo de la célula. El paso de cantidades anormales de cromosomas tendrá consecuencias únicas con respecto al mosaicismo y el desarrollo, así como a la progresión y heterogeneidad de los cánceres. [3]
Hay dos mecanismos notables que causan el retraso de la anafase, cada uno de los cuales se caracteriza por las uniones merotélicas de los cinetocoros a los microtúbulos responsables de la separación de las cromátidas. [4] Las uniones merotélicas ocurren cuando un solo cinetocoro del centrómero se une a los microtúbulos que se originan en ambos polos del huso de la célula en división. Las uniones merotélicas pueden ocurrir de dos maneras: uniones del huso del centrosoma desde ambos polos en el mismo cinetocoro de cromátida [5] o la formación de un tercer centrosoma cuyos husos de microtúbulos se unen a un cinetocoro de cromátida. [6] Debido a que la cromátida está siendo tirada en dos direcciones opuestas o lejos del centríolo correcto , no puede migrar a la masa de cromátidas segregadas en ninguno de los polos. Si la migración se retrasa significativamente, la reformación de los núcleos comenzará a ocurrir sin un complemento completo de cromosomas. Esta formación de envoltura nuclear también se observa en la cromátida hermana rezagada solitaria, que forma un micronúcleo . El micronúcleo tiene la capacidad de persistir en la célula hija, pero con una maquinaria de replicación y mantenimiento anormal. Esto permite la acumulación de mutaciones, lo que aumenta el potencial de futuros eventos de segregación incorrecta. [2] En total, estos eventos causan células aneuploides problemáticas con mayor inestabilidad genómica. Esto tiene implicaciones importantes en el desarrollo y la persistencia de cánceres, así como de enfermedades debilitantes del desarrollo. [7]
Una de las características de la formación y persistencia del cáncer es la inestabilidad genómica , que se refiere a la mayor frecuencia de mutación de secuencia, reordenamiento cromosómico y aneuploidía. [8] La inestabilidad permite que un crecimiento canceroso se desvíe cada vez más del crecimiento y división celular normal, con el potencial de obtener nuevos rasgos como angiogénesis , evasión del sistema inmunológico y pérdida de genes de puntos de control del ciclo celular . La aneuploidía es una divergencia drástica del cariotipo normal , como tal, la heterogeneidad potencial dentro de estas células hace que el diagnóstico y el tratamiento sean cada vez más difíciles. [7]
En los últimos años se ha puesto de relieve la creciente importancia de la inestabilidad genómica en la progresión del cáncer. [9] Hay muchas formas de causar aneuploidía, sin embargo, las predisposiciones genómicas para estos eventos son menos conocidas. Con respecto a las uniones del cinetocoro merotélico asociadas con el retraso de la anafase, se han implicado varios genes. Aurora B es una quinasa activa en la metafase tardía y se ha demostrado que funciona como un punto de control para las uniones adecuadas de los husos centriolos a los cinetocoros cromátidos . Cuando Aurora B se inhibió parcialmente con un fármaco de molécula pequeña, Cimini et al. observaron cromátidas rezagadas con una frecuencia creciente. [10] De manera similar, las mutaciones en el gen Stag2 se han asociado con un aumento de la aneuploidía en los cánceres. Stag2 codifica una proteína de cohesión responsable de mantener juntas las cromátidas hermanas antes de la anafase. Las imágenes de células con Stag2 inactivado mostraron una mayor frecuencia de cromátidas rezagadas en la anafase; La corrección genética posterior en líneas celulares de glioblastoma humano redujo la aparición de esta inestabilidad genómica. [11]
Como consecuencia de esta inestabilidad genómica , las células cancerosas resultantes tienen el potencial de divergir en secuencia y obtener nuevos rasgos. Esta heterogeneidad intratumoral crea una masa tumoral con diferentes antecedentes genómicos, así como rasgos celulares únicos y susceptibilidad a los fármacos. [7] Varios grupos de investigación han demostrado que la heterogeneidad y la inestabilidad genómica están fuertemente correlacionadas con malos resultados para los pacientes y cánceres agresivos. [12] Chang-Min Choi et al. examinaron la supervivencia de individuos con adenocarcinoma de pulmón. Aquellos individuos con mayores tasas de inestabilidad cromosómica se asociaron con peores curvas de supervivencia a 5 años. [13] Esto se observó de manera similar en un estudio colorrectal de Walther et al. [14] Estos tumores heterogéneos más agresivos también proporcionan dificultades únicas para los regímenes de tratamiento. [15] Para apoyar esta hipótesis, Duesberg et al. probaron la susceptibilidad a los fármacos en líneas celulares con y sin aneuploidía. Mientras que las líneas celulares diploides siguieron siendo sensibles a los fármacos, las líneas aneuploides mostraron aumentos marcados en las tasas de mutación, resistencia a los fármacos y cambios morfológicos no deseados en los fenotipos celulares. [16] A medida que continúa la importancia de la inestabilidad genómica en el pronóstico y el tratamiento del cáncer, la identificación de las causas y las consecuencias de mecanismos como el retraso de la anafase será fundamental para comprender cómo se desarrolla el cáncer, así como para desarrollar mejores terapias multiobjetivo. [ cita requerida ]
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