La formulación farmacéutica , en el campo farmacéutico , es el proceso en el que se combinan diferentes sustancias químicas, incluido el fármaco activo, para producir un producto medicinal final . La palabra formulación se utiliza a menudo de forma que incluye la forma farmacéutica .
Los estudios de formulación implican el desarrollo de una preparación del fármaco que sea estable y aceptable para los pacientes. En el caso de los fármacos administrados por vía oral, esto suele implicar la incorporación del fármaco en un comprimido o una cápsula . Es importante hacer la distinción de que un comprimido contiene una variedad de otras sustancias potencialmente inertes aparte del fármaco en sí, y se deben realizar estudios para garantizar que el fármaco encapsulado sea compatible con estas otras sustancias de una manera que no cause daño, ya sea directo o indirecto.
La preformulación implica la caracterización de las propiedades físicas, químicas y mecánicas de un fármaco con el fin de elegir qué otros ingredientes ( excipientes ) se deben utilizar en la preparación. Al tratar la preformulación de proteínas, el aspecto importante es comprender el comportamiento de la solución de una proteína dada bajo una variedad de condiciones de estrés, como congelación/descongelación, temperatura, tensión de corte , entre otras, para identificar los mecanismos de degradación y, por lo tanto, su mitigación. [1]
Los estudios de formulación consideran entonces factores como el tamaño de partícula , el polimorfismo , el pH y la solubilidad , ya que todos ellos pueden influir en la biodisponibilidad y, por lo tanto, en la actividad de un fármaco. El fármaco debe combinarse con ingredientes inactivos mediante un método que garantice que la cantidad de fármaco presente sea constante en cada unidad de dosificación , por ejemplo, cada comprimido. La dosis debe tener una apariencia uniforme, con un sabor, una dureza del comprimido y una desintegración de la cápsula aceptables.
Es poco probable que los estudios de formulación estén completos para cuando comiencen los ensayos clínicos . Esto significa que inicialmente se desarrollan preparaciones simples para su uso en ensayos clínicos de fase I. Por lo general, consisten en cápsulas rellenadas a mano que contienen una pequeña cantidad del fármaco y un diluyente . No se requiere una prueba de la estabilidad a largo plazo de estas formulaciones, ya que se utilizarán (probarán) en cuestión de días. Se debe tener en cuenta lo que se conoce como "carga de fármaco": la relación entre el fármaco activo y el contenido total de la dosis. Una carga baja de fármaco puede causar problemas de homogeneidad. Una carga alta de fármaco puede plantear problemas de flujo o requerir cápsulas grandes si el compuesto tiene una densidad aparente baja .
En el momento en que se alcanza la fase III de los ensayos clínicos , la formulación del fármaco debe haberse desarrollado para que se aproxime a la preparación que finalmente se utilizará en el mercado. En esta etapa es esencial conocer la estabilidad y se deben haber desarrollado las condiciones para garantizar que el fármaco sea estable en la preparación. Si el fármaco resulta inestable, invalidará los resultados de los ensayos clínicos, ya que sería imposible saber cuál fue realmente la dosis administrada. Se realizan estudios de estabilidad para comprobar si la temperatura , la humedad , la oxidación o la fotólisis ( luz ultravioleta o luz visible ) tienen algún efecto, y se analiza la preparación para ver si se han formado productos de degradación .
Los medicamentos formulados se almacenan en sistemas de cierre de envases durante períodos prolongados. Estos incluyen blísteres, frascos, viales, ampollas, jeringas y cartuchos. Los envases pueden estar hechos de una variedad de materiales, incluidos vidrio, plástico y metal. El medicamento puede almacenarse como sólido, líquido o gas.
Es importante comprobar si se producen interacciones no deseadas entre el preparado y el recipiente. Por ejemplo, si se utiliza un recipiente de plástico , se realizan pruebas para ver si alguno de los ingredientes se adsorbe en el plástico y si algún plastificante , lubricante , pigmento o estabilizador se filtra del plástico hacia el preparado. Incluso los adhesivos para la etiqueta del recipiente deben probarse para asegurarse de que no se filtran a través del recipiente de plástico hacia el preparado.
La forma del medicamento varía según la vía de administración , como cápsulas, comprimidos, píldoras, etc.
Los medicamentos orales normalmente se toman en forma de comprimidos o cápsulas.
El fármaco ( sustancia activa ) en sí debe ser soluble en solución acuosa a una velocidad controlada. Factores como el tamaño de las partículas y la forma de los cristales pueden afectar significativamente la disolución . La disolución rápida no siempre es ideal. Por ejemplo, las velocidades de disolución lentas pueden prolongar la duración de la acción o evitar los altos niveles plasmáticos iniciales . El tratamiento del ingrediente activo mediante métodos especiales, como la cristalización esférica [2], puede tener algunas ventajas para la formulación de fármacos.
Una tableta es generalmente una preparación comprimida que contiene:
El tiempo de disolución se puede modificar para obtener un efecto rápido o una liberación sostenida .
Los recubrimientos especiales pueden hacer que el comprimido sea resistente a los ácidos del estómago, de modo que sólo se desintegra en el duodeno , el yeyuno y el colon como resultado de la acción enzimática o del pH alcalino .
Las pastillas se pueden recubrir con azúcar , barniz o cera para disfrazar el sabor .
Una cápsula es una envoltura gelatinosa que encierra el principio activo. Las cápsulas pueden estar diseñadas para permanecer intactas durante algunas horas después de la ingestión con el fin de retrasar la absorción . También pueden contener una mezcla de partículas de liberación lenta y rápida para producir una absorción rápida y sostenida en la misma dosis .
Existen varios métodos mediante los cuales se pueden modificar los comprimidos y las cápsulas para permitir la liberación sostenida del compuesto activo a medida que se desplaza por el tracto digestivo . Uno de los métodos más comunes es incrustar el ingrediente activo en una matriz porosa insoluble, de modo que el fármaco que se disuelve debe salir de la matriz antes de poder absorberse. En otras formulaciones de liberación sostenida, la matriz se hincha para formar un gel a través del cual sale el fármaco.
Otro método mediante el cual se logra la liberación sostenida es mediante un sistema de administración oral de liberación controlada osmótica , en el que el compuesto activo se encierra en una membrana permeable al agua con un orificio perforado con láser en un extremo. A medida que el agua pasa a través de la membrana, el fármaco es expulsado a través del orificio y llega al tracto digestivo, donde puede ser absorbido.
También se denominan formulaciones inyectables y se utilizan por vía intravenosa , subcutánea , intramuscular e intraarticular . El fármaco se almacena en forma líquida o, si es inestable, en forma liofilizada.
Muchas formulaciones parenterales son inestables a temperaturas más altas y requieren almacenamiento en condiciones de refrigeración o, a veces, de congelación. El proceso logístico de entrega de estos medicamentos al paciente se denomina cadena de frío . La cadena de frío puede interferir con la entrega de medicamentos, especialmente vacunas, a comunidades donde la electricidad es impredecible o inexistente. Las ONG como la Fundación Gates están trabajando activamente para encontrar soluciones. Estas pueden incluir formulaciones liofilizadas que son más fáciles de estabilizar a temperatura ambiente.
La mayoría de las formulaciones proteicas son parenterales debido a la naturaleza frágil de la molécula, que se destruiría con la administración entérica. Las proteínas tienen estructuras terciarias y cuaternarias que pueden degradarse o causar agregación a temperatura ambiente. Esto puede afectar la seguridad y eficacia del medicamento. [3]
Los medicamentos líquidos se almacenan en viales , bolsas intravenosas, ampollas , cartuchos y jeringas precargadas.
Al igual que las formulaciones sólidas, las formulaciones líquidas combinan el producto farmacéutico con una variedad de compuestos para garantizar un medicamento activo estable después del almacenamiento. Estos incluyen solubilizantes, estabilizadores, tampones , modificadores de tonicidad, agentes de carga, potenciadores/reductores de viscosidad, surfactantes , agentes quelantes y adyuvantes .
Si se concentra por evaporación , el medicamento se puede diluir antes de su administración. Para la administración intravenosa , el medicamento se puede transferir de un vial a una bolsa intravenosa y mezclar con otros materiales.
Los medicamentos liofilizados se almacenan en viales, cartuchos, jeringas de doble cámara y sistemas de mezcla precargados.
La liofilización , o secado por congelación , es un proceso que elimina el agua de un fármaco líquido creando un polvo sólido o torta. El producto liofilizado es estable durante períodos prolongados de tiempo y podría permitir el almacenamiento a temperaturas más altas. En las formulaciones de proteínas, se agregan estabilizadores para reemplazar el agua y preservar la estructura de la molécula. [4]
Antes de su administración, un fármaco liofilizado se reconstituye en forma líquida. Para ello, se combina un diluyente líquido con el polvo liofilizado, se mezcla y luego se inyecta. La reconstitución suele requerir un sistema de reconstitución y administración para garantizar que el fármaco se mezcle y administre correctamente.
Las opciones para la formulación tópica incluyen: [5]