Los receptores olfativos ( OR ), también conocidos como receptores de odorantes , son quimiorreceptores expresados en las membranas celulares de las neuronas receptoras olfativas y son responsables de la detección de odorantes (por ejemplo, compuestos que tienen olor) que dan lugar al sentido del olfato . Los receptores olfativos activados desencadenan impulsos nerviosos que transmiten información sobre el olor al cerebro. En los vertebrados, estos receptores son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) de clase A similar a la rodopsina . [1] [2] Los receptores olfativos forman la familia multigénica más grande en vertebrados que consta de alrededor de 400 genes en humanos y 1400 genes en ratones. [3] En los insectos, los receptores olfativos son miembros de un grupo no relacionado de canales iónicos controlados por ligando. [4]
En los vertebrados , los receptores olfativos se encuentran tanto en los cilios como en las sinapsis de las neuronas sensoriales olfativas [5] y en el epitelio de las vías respiratorias humanas. [6] Los espermatozoides también expresan receptores de olor, que se cree que están involucrados en la quimiotaxis para encontrar el óvulo . [7]
En lugar de unirse a ligandos específicos, los receptores olfativos muestran afinidad por una variedad de moléculas de olor y, a la inversa, una sola molécula de olor puede unirse a varios receptores olfativos con afinidades variables, [8] que dependen de las propiedades fisicoquímicas de las moléculas, como sus volúmenes moleculares. [9] Una vez que el odorante se ha unido al receptor de olor, el receptor sufre cambios estructurales y se une y activa la proteína G de tipo olfativo en el interior de la neurona receptora olfativa. La proteína G ( G olf y/o G s ) [10] a su vez activa la liasa - adenilato ciclasa - que convierte el ATP en AMP cíclico (cAMP). El cAMP abre canales iónicos controlados por nucleótidos cíclicos que permiten que los iones de calcio y sodio entren en la célula, despolarizando la neurona receptora olfativa e iniciando un potencial de acción que lleva la información al cerebro .
Las secuencias primarias de miles de receptores olfativos se conocen a partir de los genomas de más de una docena de organismos: son proteínas transmembrana de siete hélices, pero hay muy pocas estructuras resueltas. [11] Sus secuencias exhiben motivos GPCR de clase A típicos, útiles para construir sus estructuras con modelado molecular. [12] Golebiowski, Ma y Matsunami demostraron que el mecanismo de reconocimiento de ligando, aunque similar a otros GPCR de clase A no olfativos, involucra residuos específicos de los receptores olfativos, notablemente en la sexta hélice. [13] Hay una secuencia altamente conservada en aproximadamente tres cuartas partes de todos los OR que es un sitio de unión de iones metálicos tripodales, [14] y Suslick ha propuesto que los OR son de hecho metaloproteínas (probablemente con iones de zinc, cobre y posiblemente manganeso) que sirven como un sitio de ácido de Lewis para la unión de muchas moléculas odoríferas. En 1978, Crabtree ya había sugerido que el Cu(I) es "el candidato más probable para un sitio de metalo-receptor en el olfato" para volátiles de olor fuerte que también son buenos ligandos de coordinación de metales , como los tioles. [15] En 2012, Zhuang, Matsunami y Block confirmaron la propuesta de Crabtree/Suslick para el caso específico de un OR de ratón, MOR244-3, mostrando que el cobre es esencial para la detección de ciertos tioles y otros compuestos que contienen azufre. Por lo tanto, al utilizar una sustancia química que se une al cobre en la nariz del ratón, de modo que el cobre no estuviera disponible para los receptores, los autores demostraron que los ratones no podían detectar los tioles. Sin embargo, estos autores también descubrieron que MOR244-3 carece del sitio de unión de iones metálicos específico sugerido por Suslick, mostrando en cambio un motivo diferente en el dominio EC2. [16]
Se plantea la hipótesis de que el mal funcionamiento de las metaloproteínas en el sistema olfativo tiene una conexión con enfermedades neurodegenerativas de base amiloidea. [17]
En una interpretación reciente pero muy controvertida, también se ha especulado que los receptores olfativos podrían realmente detectar varios niveles de energía vibracional de una molécula en lugar de motivos estructurales a través de mecanismos de coherencia cuántica. [18] Como evidencia, se ha demostrado que las moscas pueden diferenciar entre dos moléculas de olor que solo difieren en el isótopo de hidrógeno (que cambiará drásticamente los niveles de energía vibracional de la molécula). [19] Las moscas no solo podían distinguir entre las formas deuteradas y no deuteradas de un odorante, sino que también podían generalizar la propiedad de "deuteración" a otras moléculas nuevas. Además, generalizaron el comportamiento de evitación aprendido a moléculas que no estaban deuteradas pero que compartían un estiramiento vibratorio significativo con las moléculas deuteradas, un hecho que la física diferencial de la deuteración (abajo) tiene dificultades para explicar.
La deuteración modifica los calores de adsorción y los puntos de ebullición y congelación de las moléculas (puntos de ebullición: 100,0 °C para H 2 O frente a 101,42 °C para D 2 O; puntos de fusión: 0,0 °C para H 2 O, 3,82 °C para D 2 O), pKa (es decir, constante de disociación: 9,71x10 −15 para H 2 O frente a 1,95x10 −15 para D 2 O, cf. agua pesada ) y la fuerza de los enlaces de hidrógeno. Estos efectos isotópicos son extremadamente comunes, por lo que es bien sabido que la sustitución de deuterio de hecho cambiará las constantes de unión de las moléculas a los receptores proteicos. [20]
Se ha afirmado que los receptores olfativos humanos son capaces de distinguir entre isotopómeros deuterados y no deuterados de ciclopentadecanona mediante la detección del nivel de energía vibracional. [21] Sin embargo, esta afirmación ha sido cuestionada por otro informe de que el receptor de reconocimiento de almizcle humano , OR5AN1 , que responde de manera robusta a la ciclopentadecanona y la muscona , no distingue los isotopómeros de estos compuestos in vitro. Además, el receptor de reconocimiento de (metiltio)metanotiol de ratón, MOR244-3, así como otros receptores olfativos humanos y de ratón seleccionados, respondieron de manera similar a los isotopómeros normales, deuterados y de carbono-13 de sus respectivos ligandos, en paralelo con los resultados encontrados con el receptor de almizcle OR5AN1. [22] Por lo tanto, se concluyó que la teoría de vibración propuesta no se aplica al receptor de almizcle humano OR5AN1, al receptor de tiol de ratón MOR244-3 ni a otros receptores olfativos examinados. Además, el mecanismo propuesto de transferencia de electrones de las frecuencias vibratorias de los odorantes podría ser fácilmente suprimido por los efectos cuánticos de los modos vibratorios moleculares no odorantes. Por lo tanto, múltiples líneas de evidencia argumentan en contra de la teoría de la vibración del olfato. [23] Este último estudio fue criticado porque utilizó "células en una placa en lugar de dentro de organismos completos" y porque "expresar un receptor olfativo en células renales embrionarias humanas no reconstituye adecuadamente la naturaleza compleja del olfato ...". En respuesta, los autores del segundo estudio afirman que "las células renales embrionarias no son idénticas a las células de la nariz... pero si se analizan los receptores, es el mejor sistema del mundo". [24] [25] [26]
Existe una gran cantidad de receptores de olores diferentes, con hasta 1000 en el genoma de los mamíferos , lo que representa aproximadamente el 3% de los genes del genoma. Sin embargo, no todos estos posibles genes receptores de olores se expresan y funcionan. Según un análisis de datos derivados del Proyecto Genoma Humano , los humanos tienen aproximadamente 400 genes funcionales que codifican receptores olfativos, y los 600 candidatos restantes son pseudogenes . [27]
La razón de la gran cantidad de receptores de olores diferentes es proporcionar un sistema para discriminar entre tantos olores diferentes como sea posible. Aun así, cada receptor de olores no detecta un solo olor. Más bien, cada receptor de olores individual está ampliamente ajustado para ser activado por una serie de estructuras odoríferas similares. [28] [29] De manera análoga al sistema inmunológico , la diversidad que existe dentro de la familia de receptores olfativos permite caracterizar moléculas que nunca antes se han encontrado. Sin embargo, a diferencia del sistema inmunológico, que genera diversidad a través de la recombinación in situ , cada receptor olfativo se traduce a partir de un gen específico; de ahí la gran parte del genoma dedicada a codificar genes OR. Además, la mayoría de los olores activan más de un tipo de receptor de olores. Dado que el número de combinaciones y permutaciones de receptores olfativos es muy grande, el sistema de receptores olfativos es capaz de detectar y distinguir entre una gran cantidad de moléculas odoríferas.
La desorfanización de los receptores de olores se puede completar utilizando técnicas electrofisiológicas y de imagen para analizar los perfiles de respuesta de neuronas sensoriales individuales a los repertorios de olores. [30] Estos datos abren el camino al desciframiento del código combinatorio de la percepción de los olores. [31]
Esta diversidad de expresión de OR maximiza la capacidad de olfato. Tanto la expresión monoalélica de OR en una sola neurona como la diversidad máxima de expresión de OR en la población de neuronas son esenciales para la especificidad y sensibilidad de la detección olfativa. Por lo tanto, la activación del receptor olfativo es un problema de diseño de doble objetivo. Utilizando modelos matemáticos y simulaciones por computadora, Tian et al propusieron un mecanismo de regulación de tres capas optimizado evolutivamente, que incluye segregación zonal, cruce de barrera epigenética acoplado a un ciclo de retroalimentación negativa y un paso de competencia potenciadora [32] . Este modelo no solo recapitula la expresión monoalélica de OR, sino que también aclara cómo el sistema olfativo maximiza y mantiene la diversidad de la expresión de OR.
Se ha ideado un sistema de nomenclatura para la familia de receptores olfativos [33] y es la base de los símbolos oficiales del Proyecto Genoma Humano ( HUGO ) para los genes que codifican estos receptores. Los nombres de los miembros individuales de la familia de receptores olfativos están en el formato "ORnXm", donde:
Por ejemplo, OR1A1 en la primera isoforma de la subfamilia A de la familia 1 de receptores olfativos.
Es probable que los miembros que pertenecen a la misma subfamilia de receptores olfativos (>60% de identidad de secuencia) reconozcan moléculas odoríferas estructuralmente similares. [34]
Se han identificado dos clases principales de receptores olfativos en los seres humanos: [35]
Los receptores de clase I están especializados para detectar olores hidrófilos, mientras que los receptores de clase II detectarán compuestos más hidrófobos. [36]
Se ha demostrado que la familia de genes del receptor olfativo en vertebrados evoluciona a través de eventos genómicos como la duplicación y conversión de genes . [37] La evidencia de un papel para la duplicación en tándem la proporciona el hecho de que muchos genes del receptor olfativo que pertenecen al mismo clado filogenético se encuentran en el mismo grupo de genes . [38] Hasta este punto, la organización de los grupos genómicos de OR está bien conservada entre humanos y ratones, aunque el recuento funcional de OR es muy diferente entre estas dos especies. [39] Esta evolución de nacimiento y muerte ha unido segmentos de varios genes OR para generar y degenerar configuraciones de sitios de unión de odorantes, creando nuevos genes OR funcionales, así como pseudogenes. [40]
En comparación con muchos otros mamíferos, los primates tienen un número relativamente pequeño de genes OR funcionales. Por ejemplo, desde la divergencia de su ancestro común más reciente (MRCA), los ratones han ganado un total de 623 genes OR nuevos y han perdido 285 genes, mientras que los humanos han ganado solo 83 genes, pero han perdido 428 genes. [41] Los ratones tienen un total de 1035 genes OR codificadores de proteínas, los humanos tienen 387 genes OR codificadores de proteínas. [41] La hipótesis de prioridad de la visión afirma que la evolución de la visión del color en los primates puede haber disminuido la dependencia de los primates del olfato, lo que explica la relajación de la presión selectiva que explica la acumulación de pseudogenes de receptores olfativos en los primates. [42] Sin embargo, evidencia reciente ha dejado obsoleta la hipótesis de prioridad de la visión, porque se basaba en datos y suposiciones engañosas. La hipótesis suponía que los genes OR funcionales pueden correlacionarse con la capacidad olfativa de un animal determinado. [42] En este punto de vista, una disminución en la fracción de genes OR funcionales causaría una reducción en el sentido del olfato; las especies con un mayor recuento de pseudogenes también tendrían una capacidad olfativa reducida. Esta suposición es errónea. Los perros, que tienen fama de tener un buen sentido del olfato, [43] no tienen el mayor número de genes OR funcionales. [41] Además, los pseudogenes pueden ser funcionales; el 67% de los pseudogenes OR humanos se expresan en el epitelio olfativo principal, donde posiblemente tengan funciones reguladoras en la expresión génica. [44] Más importante aún, la hipótesis de prioridad de la visión supuso una pérdida drástica de genes OR funcionales en la rama de los OWM , pero esta conclusión se basó en datos de baja resolución de solo 100 genes OR. [45] Los estudios de alta resolución, en cambio, coinciden en que los primates han perdido genes OR en cada rama desde el MRCA hasta los humanos, lo que indica que la degeneración de los repertorios de genes OR en primates no puede explicarse simplemente por las capacidades cambiantes en la visión. [46]
Se ha demostrado que la selección negativa aún está relajada en los receptores olfativos humanos modernos, lo que sugiere que aún no se ha alcanzado una meseta de función mínima en los humanos modernos y, por lo tanto, la capacidad olfativa aún podría estar disminuyendo. Se considera que esto proporciona una primera pista sobre la futura evolución genética humana. [47]
En 2004, Linda B. Buck y Richard Axel ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo [48] sobre los receptores olfativos. [49] En 2006, se demostró que existe otra clase de receptores olfativos, conocidos como receptores asociados a trazas de aminas (TAAR), para detectar aminas volátiles . [50] A excepción del TAAR1 , todos los TAAR funcionales en humanos se expresan en el epitelio olfativo . [51] También se ha identificado una tercera clase de receptores olfativos conocidos como receptores vomeronasales ; los receptores vomeronasales supuestamente funcionan como receptores de feromonas .
Al igual que con muchos otros GPCR, todavía hay una falta de estructuras experimentales a nivel atómico para los receptores olfativos y la información estructural se basa en métodos de modelado de homología . [52] En 2023 se encontró la estructura de OR51E2 , la primera elucidación de la estructura de cualquier receptor olfativo humano. [53]
Sin embargo, la expresión funcional limitada de los receptores olfativos en sistemas heterólogos ha dificultado en gran medida los intentos de desorfanizarlos (analizar los perfiles de respuesta de receptores olfativos individuales). [54] Esto se completó por primera vez mediante la ingeniería genética del receptor OR-I7 para caracterizar el “espacio olfativo” de una población de receptores de aldehído nativos. [55]
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