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Receptor huérfano

En bioquímica , un receptor huérfano es una proteína que tiene una estructura similar a otros receptores identificados pero cuyo ligando endógeno aún no ha sido identificado. Si posteriormente se descubre un ligando para un receptor huérfano, el receptor se denomina "huérfano adoptado". [1] Por el contrario, el término ligando huérfano se refiere a un ligando biológico cuyo receptor cognado aún no ha sido identificado.

Ejemplos

Se encuentran ejemplos de receptores huérfanos en las familias de receptores acoplados a proteína G (GPCR) [2] [3] [4] y receptores nucleares [5] [6] [7] .

Si se encuentra un ligando endógeno, el receptor huérfano se "adopta" o "desorfaniza". [8] Un ejemplo es el receptor nuclear farnesoide X (FXR) y el receptor de ácidos biliares acoplado a proteína GPCR TGR5/GPCR19/G , ambos activados por ácidos biliares . [9] Los receptores huérfanos adoptados en el grupo de receptores nucleares incluyen FXR, receptor X hepático (LXR) y receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR). Otro ejemplo de un sitio de receptor huérfano es el sitio de unión de PCP en el receptor NMDA , [10] un tipo de canal iónico controlado por ligando . Este sitio es donde actúa la droga recreativa PCP, pero no se conoce ningún ligando endógeno que se una a este sitio.

Los receptores huérfanos de GPCR suelen recibir el nombre "GPR" seguido de un número, por ejemplo GPR1 . En la familia de GPCR, casi 100 genes similares a receptores siguen siendo huérfanos. [11]

Descubrimiento

Históricamente, los receptores se descubrieron mediante el uso de ligandos para "pescar" sus receptores. Por lo tanto, por definición, estos receptores no eran huérfanos. Sin embargo, con las técnicas modernas de biología molecular como la farmacología inversa , el cribado de bibliotecas de ADNc y la secuenciación del genoma completo , los receptores se han identificado en función de la similitud de secuencia con receptores conocidos, sin saber cuáles son sus ligandos.

Referencias

  1. ^ Nanduri, Ravikanth; Bután, Isha; Somavarapu, Arun Kumar; Mahajan, Sahil; Parkesh, Raman; Gupta, Pawan (1 de enero de 2015). "ONRLDB: base de datos seleccionada manualmente de ligandos validados experimentalmente para receptores nucleares huérfanos: información sobre el descubrimiento de nuevos fármacos". Base de datos . 2015 : bav112. doi : 10.1093/database/bav112. PMC  4669993 . PMID  26637529.
  2. ^ Levoye A, Dam J, Ayoub MA, Guillaume JL, Jockers R (2006). "¿Los receptores acoplados a proteína G huérfanos tienen funciones independientes del ligando? Nuevos conocimientos a partir de heterodímeros de receptores". EMBO Rep . 7 (11): 1094–8. doi :10.1038/sj.embor.7400838. PMC 1679777 . PMID  17077864. 
  3. ^ Civelli O, Saito Y, Wang Z, Nothacker HP, Reinscheid RK (2006). "GPCR huérfanos y sus ligandos". Pharmacol Ther . 110 (3): 525–32. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.10.001. PMID  16289308.
  4. ^ Wise A, Jupe SC, Rees S (2004). "La identificación de ligandos en receptores acoplados a proteína G huérfanos". Annu Rev Pharmacol Toxicol . 44 (febrero): 43–66. doi :10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121419. PMID  14744238. S2CID  2618257.
  5. ^ Giguère V (octubre de 1999). "Receptores nucleares huérfanos: del gen a la función". Endocr. Rev. 20 ( 5): 689–725. doi : 10.1210/edrv.20.5.0378 . PMID  10529899.
  6. ^ Benoit G, Cooney A, Giguere V, Ingraham H , Lazar M, Muscat G, Perlmann T, Renaud JP, Schwabe J, Sladek F, Tsai MJ , Laudet V (2006). "Unión Internacional de Farmacología. LXVI. Receptores nucleares huérfanos". Pharmacol Rev. 58 ( 4): 798–836. doi :10.1124/pr.58.4.10. PMID  17132856. S2CID  2619263.
  7. ^ Shi Y (junio de 2007). "Receptores nucleares huérfanos en el descubrimiento de fármacos". Drug Discov. Today . 12 (11–12): 440–5. doi :10.1016/j.drudis.2007.04.006. PMC 2748783 . PMID  17532527. 
  8. ^ SHI, Y (2007). "Receptores nucleares huérfanos en el descubrimiento de fármacos". Drug Discovery Today . 12 (11–12): 440–445. doi :10.1016/j.drudis.2007.04.006. PMC 2748783 . PMID  17532527. 
  9. ^ Mi LZ, Devarakonda S, Harp JM, Han Q, Pellicciari R, Willson TM, Khorasanizadeh S, Rastinejad F (abril de 2003). "Base estructural de la unión de ácidos biliares y la activación del receptor nuclear FXR". Mol. Cell . 11 (4): 1093–100. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00112-6 . PMID:  12718893.
  10. ^ Fagg GE (mayo de 1987). "La fenciclidina y los fármacos relacionados se unen al complejo receptor-canal N-metil-D-aspartato activado en las membranas cerebrales de ratas". Neurosci. Lett . 76 (2): 221–7. doi :10.1016/0304-3940(87)90719-1. PMID  2438606. S2CID  23177400.
  11. ^ Laschet, C; Dupuis, N; Hanson, J (2018). "El panorama de la desorfanización de los receptores acoplados a proteína G". Farmacología bioquímica . 153 : 62–74. doi :10.1016/j.bcp.2018.02.016. PMID  29454621. S2CID  3566341.

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