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Receptor farnesoide X

El receptor de ácidos biliares ( BAR ), también conocido como receptor farnesoide X ( FXR ) o NR1H4 (subfamilia 1 de receptores nucleares, grupo H, miembro 4), es un receptor nuclear codificado por el gen NR1H4 en humanos. [5] [6]

Función

El FXR se expresa en niveles elevados en el hígado y el intestino. El ácido quenodesoxicólico y otros ácidos biliares son ligandos naturales del FXR. De manera similar a otros receptores nucleares, cuando se activa, el FXR se transloca al núcleo celular , forma un dímero (en este caso un heterodímero con RXR ) y se une a elementos de respuesta hormonal en el ADN, lo que regula al alza o a la baja la expresión de ciertos genes . [6]

Una de las principales funciones de la activación de FXR es la supresión de la colesterol 7 alfa-hidroxilasa (CYP7A1), la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol . FXR no se une directamente al promotor CYP7A1 . En cambio, FXR induce la expresión de la pequeña pareja heterodímera (SHP), que luego funciona para inhibir la transcripción del gen CYP7A1 . FXR también estimula la síntesis del factor de crecimiento de fibroblastos 19 , que también inhibe la expresión de CYP7A1 y esterol 12-alfa-hidroxilasa ( CYP8B1 ) a través del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 4. De esta manera, se establece una vía de retroalimentación negativa en la que se inhibe la síntesis de ácidos biliares cuando los niveles celulares ya son altos. [7]

La ausencia de FXR en un modelo de ratón FXR -/- provocó un aumento de los ácidos biliares en el hígado y el desarrollo espontáneo de tumores hepáticos . [8] La reducción de la reserva de ácidos biliares en los ratones FXR -/- mediante la alimentación con la resina secuestradora de ácidos biliares colestiramina redujo la cantidad y el tamaño de las lesiones malignas.

También se ha descubierto que el FXR es importante en la regulación de los niveles de triglicéridos hepáticos . [9] Específicamente, la activación del FXR suprime la lipogénesis y promueve la oxidación de ácidos grasos libres mediante la activación de PPARα . [9] Los estudios también han demostrado que el FXR regula la expresión y la actividad de las proteínas de transporte epitelial involucradas en la homeostasis de fluidos en el intestino, como el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). [10]

La activación de FXR en ratones diabéticos reduce la glucosa plasmática y mejora la sensibilidad a la insulina , mientras que la inactivación de FXR tiene el efecto opuesto. [9]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor farnesoide X interactúa con:

Ligandos

Se conocen varios ligandos para FXR, tanto de origen natural como sintético. [13] [14] [15]

Agonistas
Antagonistas

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000012504 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000047638 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Gen Entrez: subfamilia 1 del receptor nuclear NR1H4, grupo H, miembro 4".
  6. ^ ab Forman BM, Goode E, Chen J, Oro AE, Bradley DJ, Perlmann T, et al. (junio de 1995). "Identificación de un receptor nuclear que es activado por metabolitos de farnesol". Cell . 81 (5): 687–693. doi : 10.1016/0092-8674(95)90530-8 . PMID  7774010.
  7. ^ Jiang L, Zhang H, Xiao D, Wei H, Chen Y (2021). "Receptor farnesoide X (FXR): estructuras y ligandos". Revista de biotecnología estructural y computacional . 19 : 2148–2159. doi : 10.1016/j.csbj.2021.04.029 . PMC 8091178 . PMID  33995909. 
  8. ^ Yang F, Huang X, Yi T, Yen Y, Moore DD, Huang W. Desarrollo espontáneo de tumores hepáticos en ausencia del receptor farnesoide X del receptor de ácidos biliares. Cancer Res. 1 de febrero de 2007;67(3):863-7. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1078. PMID 17283114
  9. ^ abc Jiao Y, Lu Y, Li XY (enero de 2015). "Receptor farnesoide X: un regulador maestro de la homeostasis hepática de triglicéridos y glucosa". Acta Pharmacologica Sinica . 36 (1): 44–50. doi :10.1038/aps.2014.116. PMC 4571315 . PMID  25500875. 
  10. ^ Mroz MS, Keating N, Ward JB, Sarker R, Amu S, Aviello G, et al. (mayo de 2014). "Los agonistas del receptor farnesoide X atenúan la función secretora epitelial colónica y previenen la diarrea experimental in vivo". Gut . 63 (5): 808–817. doi :10.1136/gutjnl-2013-305088. PMID  23916961. S2CID  15778582.
  11. ^ Zhang Y, Castellani LW, Sinal CJ, Gonzalez FJ, Edwards PA (enero de 2004). "El coactivador 1alfa del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PGC-1alfa) regula el metabolismo de los triglicéridos mediante la activación del receptor nuclear FXR". Genes & Development . 18 (2): 157–169. doi :10.1101/gad.1138104. PMC 324422 . PMID  14729567. 
  12. ^ Seol W, Choi HS, Moore DD (enero de 1995). "Aislamiento de proteínas que interactúan específicamente con el receptor X de retinoides: dos nuevos receptores huérfanos". Endocrinología molecular . 9 (1): 72–85. doi : 10.1210/mend.9.1.7760852 . PMID  7760852.
  13. ^ Fiorucci S, Zampella A, Distrutti E (2012). "Desarrollo de agonistas y antagonistas de FXR, PXR y CAR para el tratamiento de trastornos hepáticos". Temas actuales en química medicinal . 12 (6): 605–624. doi :10.2174/156802612799436678. PMID  22242859.
  14. ^ Fiorucci S, Mencarelli A, Distrutti E, Zampella A (mayo de 2012). "Receptor farnesoide X: de la química medicinal a las aplicaciones clínicas". Future Medicinal Chemistry . 4 (7): 877–891. doi :10.4155/fmc.12.41. PMID  22571613.
  15. ^ Vaz B, de Lera ÁR (noviembre de 2012). "Avances en el diseño de fármacos con moduladores RXR". Opinión de expertos sobre el descubrimiento de fármacos . 7 (11): 1003–1016. doi :10.1517/17460441.2012.722992. PMID  22954251. S2CID  36317393.
  16. ^ Ricketts ML, Boekschoten MV, Kreeft AJ, Hooiveld GJ, Moen CJ, Müller M, et al. (julio de 2007). "El factor que aumenta el colesterol de los granos de café, el cafestol, como ligando agonista de los receptores farnesoide y pregnano X". Endocrinología molecular . 21 (7): 1603–1616. doi : 10.1210/me.2007-0133 . PMID  17456796.
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  18. ^ Carotti A, Marinozzi M, Custodi C, Cerra B, Pellicciari R, Gioiello A, et al. (2014). "Más allá de los ácidos biliares: dirigiéndose al receptor farnesoide X (FXR) con ligandos naturales y sintéticos". Temas actuales en química medicinal . 14 (19): 2129–2142. doi :10.2174/1568026614666141112094058. PMID  25388537. Archivado desde el original el 19 de octubre de 2021.
  19. ^ Jin L, Feng X, Rong H, Pan Z, Inaba Y, Qiu L, et al. (2013). "El fármaco antiparasitario ivermectina es un ligando FXR novedoso que regula el metabolismo". Comunicaciones de la naturaleza . 4 : 1937. Código bibliográfico : 2013NatCo...4.1937J. doi : 10.1038/ncomms2924 . PMID  23728580.

Lectura adicional

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