El receptor de prostaglandina F ( FP ) es un receptor que pertenece al grupo de receptores de prostaglandinas (PG). El FP se une a la prostaglandina F 2α (PGF 2α ) y media sus acciones biológicas . Está codificado en humanos por el gen PTGFR . [5]
El gen PTGFR se encuentra en el cromosoma humano 1 en la posición p31.1 (es decir, 1p31.1), contiene 7 exones y codifica un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la familia de receptores similares a la rodopsina, subfamilia A14 (ver receptores similares a la rodopsina#Subfamilia A14 ). PTGFR se expresa como dos variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas , FP A y FP B , que tienen diferentes longitudes C-terminales. [5] [6] [7] El microARN miR-590-3p se une a la región no traducida principal tres del gen FP para reprimir su traducción . Por lo tanto, miR-590-3p parece ser un regulador negativo de la expresión de FP en varios tipos de células. [8]
En los seres humanos, el ARNm y/o la proteína FP se expresan en gran medida en el miometrio uterino; en todo el ojo (endotelio y células musculares lisas de los vasos sanguíneos del iris), cuerpo ciliar y plexo coroideo; músculo ciliar (músculo circular, tejidos conectivos colágenos; esclerótica; y ovario ( folículos y cuerpo lúteo ). Los estudios en ratones indican que el ARNm y/o la proteína FP se expresan en diversos tejidos, incluidos el riñón (túbulos distales), el útero y el ovario ( células lúteas del cuerpo lúteo). [9] [10]
El receptor FP es el menos selectivo de los receptores prostenoides , ya que responde a PGD 2 y, en menor medida, a PGE2 en concentraciones cercanas a las de PGF 2α . Los prostanoides estándar tienen las siguientes eficacias relativas como ligandos del receptor en la unión y activación de FP: PGF 2α > PGD 2 > PGE 2 > PGI 2 = TXA2 . En estudios de unión típicos, PGF 2α tiene la mitad de la unión máxima y acciones estimulantes celulares a ~1 nanomolar , mientras que PGD 2 y PGE 2 son ~5 a 10 veces y 10-100 veces más débiles que esto. Los análogos sintéticos que, como la PGF 2α, actúan como agonistas selectivos del receptor de FP, a saber, cloprostenol , flupostenol, latanoprost y tafluprost (forma ácida), tienen afinidades de unión a FP y potencias estimulantes similares a la PGF 2α, mientras que otros, como enprostil , sulprostona , U46619 , carbaciclina e iloprost , son agonistas de FP considerablemente más débiles. El fluprostenol se utiliza ampliamente en la clínica como agonista selectivo del receptor de FP; el latanoprost es un sustituto adecuado. [9]
Actualmente no existen antagonistas selectivos de los receptores para la FP. [9]
El FP se clasifica como un tipo contráctil de receptor prostenoide en función de su capacidad, tras la activación, de contraer ciertas preparaciones de músculo liso y tejidos que contienen músculo liso, como los del útero. Cuando se une a PGF 2α u otro de sus agonistas, el FP moviliza principalmente proteínas G que contienen la subunidad alfa Gq unida al complejo Gq-Gβγ (es decir, Gqβγ). Luego, Gqβγ se disocia en sus componentes Gq y Gβγ que actúan para regular las vías de señalización celular. En particular, Gq estimula las vías de señalización celular que involucran a) fosfolipasa C / IP3 / movilización de Ca 2+ celular / diacilglicerol / proteína quinasa Cs ; quinasa de cadena ligera de miosina modulada por calmodulina ; RAF / MEK / quinasas de proteína activadas por mitógeno ; PKC/Ca 2+ / calcineurina / factor nuclear de células T activadas ; y el receptor celular EGF . [7] [11] En ciertas células, la activación de FP también estimula las proteínas G 12 /G 13 -Gβγ G para activar las proteínas de señalización de la familia Rho de GTPasas y las proteínas Gi -Gβγ G para activar las vías de Raf /MEK/quinasa activada por mitógeno. [11]
Los estudios realizados con animales modificados genéticamente para que carezcan de FP y que examinan las acciones de los agonistas del receptor EP4 en animales, así como en tejidos animales y humanos, indican que este receptor cumple diversas funciones. Se lo ha considerado el objetivo terapéutico más exitoso entre los 9 receptores de prostanoides. [11]
Estudios en animales y humanos han demostrado que la estimulación de los receptores FP ubicados en el músculo ciliar y las células de la red trabecular del ojo ensancha los canales de drenaje (denominados vía uveoescleral ) que forman. Esto aumenta la salida de humor acuoso desde la cámara anterior del ojo a través del canal de Schlemm hacia el exterior del globo ocular. El aumento en la salida de humor acuoso desencadenado por la activación del receptor FP reduce la presión intraocular y sustenta el uso generalizado de agonistas del receptor FP para tratar el glaucoma . A László Z. Bitó se le atribuye la realización de estudios críticos para definir esta vía de alivio de la presión intraocular. [12] Tres agonistas del receptor FP están aprobados para uso clínico en los EE. UU., a saber, travoprost , latanoprost y bimatoprost , y se prescriben dos agonistas adicionales en Europa y Asia, a saber, unoprostona y tafluprost . [13]
Dado que los receptores de FP se expresan en las papilas dérmicas humanas y el uso de agonistas de FP para tratar el glaucoma tiene como efecto secundario un aumento en el crecimiento de las pestañas, se ha sugerido que los agonistas de FP pueden ser útiles para tratar la calvicie. Esto está respaldado por estudios en el modelo de primate macaco de cola corta de alopecia del cuero cabelludo inducida por andrógenos que han encontrado que el agonista de FP, latanoprost , promueve el crecimiento del cabello del cuero cabelludo. Estos estudios aún no se han traducido en terapias para la calvicie en humanos. [12]
La activación del receptor FP contribuye a la regresión del cuerpo lúteo y, por lo tanto, al ciclo estral en muchas especies de animales de granja. Sin embargo, no hace estas contribuciones en ratones y su contribución a estas funciones en humanos es controvertida. El receptor se ha utilizado como objetivo durante décadas para regular el ciclo estral, así como para inducir el parto en animales de granja preñados [14] [15] La inactivación del gen FP en ratones hembra bloquea el parto . Es decir, estos ratones FP-/- no entran en trabajo de parto incluso si se les induce con oxitocina debido a una falla en la regresión del cuerpo lúteo y la consiguiente falla para detener la secreción de progesterona (la disminución de los niveles de progesterona desencadena el parto). [14] [15] [16] Los estudios con tejidos de monos y humanos permiten que los receptores FP puedan tener una función similar en humanos. [10]
Un efecto secundario de la aplicación de agonistas del receptor FP en las pestañas de los seres humanos es el desarrollo de hiperpigmentación en las zonas de la piel cercanas. Estudios de seguimiento de este efecto secundario indicaron que las células melanocitos formadoras de pigmento de la piel humana expresan receptores FP y responden a los agonistas del receptor FP aumentando sus dendritas (proyecciones a otras células) así como aumentando su actividad tirosinasa . Dado que los melanocitos de la piel utilizan sus dendritas para transferir el pigmento de la piel melanina a los queratinocitos de la piel , oscureciendo así la piel, y dado que la tirosinasa es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de melanina, estos estudios sugieren que la activación del receptor FP puede ser un medio útil para aumentar la pigmentación de la piel. [17]
La PGF 2α desencadena la vía NFATC2 que estimula el crecimiento de las células del músculo esquelético. [18] La PGF 2α , que se ha demostrado o se presume que actúa activando los receptores FP, tiene efectos complejos sobre los osteoclastos y osteoblastos óseos para regular la remodelación ósea . Sin embargo, se necesitan más estudios sobre el impacto del eje PGF 2α -FP en el hueso para comprender mejor la fisiopatología subyacente al recambio óseo e identificar este eje como un nuevo objetivo farmacológico para el tratamiento de trastornos y enfermedades óseas. [12] [19]
A diferencia de otros receptores de prostaglandina que han demostrado en numerosos estudios que contribuyen a las respuestas inflamatorias y alérgicas en modelos animales, hay pocos estudios sobre la función de los receptores FP en estas respuestas. Los estudios de eliminación de genes en ratones muestran claramente que FP media la fase tardía ( el receptor de tromboxano media la fase temprana) de la respuesta de taquicardia al agente proinflamatorio, lipopolisacárido . [16] [20] Los ratones con PTGFR eliminado también muestran una reducción en el desarrollo de fibrosis pulmonar normalmente causada por invasión microbiana o tratamiento con bleomicina . Finalmente, la administración de PGF 2α a ratones causa una respuesta inflamatoria aguda y se ha encontrado una biosíntesis elevada de PGF 2α en los tejidos de pacientes con artritis reumatoide , artritis psoriásica y otras formas de artritis. Si bien se necesita mucho más trabajo, estos estudios indican que el eje PGF 2α -FP tiene algunos efectos proinflamatorios y antiinflamatorios en animales que pueden trasladarse a los humanos. [7] El eje también puede desempeñar un papel en las respuestas alérgicas humanas: la PGF 2α causa constricción de las vías respiratorias en humanos normales y asmáticos y su presencia en el esputo humano está relacionada con los niveles de eosinófilos en el esputo. [21]
La PGF 2α simula un aumento de la presión arterial sistólica en ratones de tipo salvaje , pero no en ratones FP(−/−). Además, los ratones FP(-/-) tienen una presión arterial significativamente más baja, niveles más bajos de renina plasmática y niveles más bajos de angiotensina -1 plasmática que los ratones de tipo salvaje, y los agonistas de FP tienen un efecto inotrópico negativo que debilita la fuerza de los latidos del corazón en ratas. Finalmente, los ratones FP(−/−) deficientes en el receptor de LDL exhiben significativamente menos aterosclerosis que los ratones deficientes en el receptor de LDL FP(+/+). Por lo tanto, la activación de FP tiene consecuencias fisiopatológicas para el sistema cardiovascular en relación con la presión arterial, la función cardíaca y la aterosclerosis en modelos animales. El mecanismo detrás de estos efectos de FP y su relevancia para los humanos no se han dilucidado. [12]
Los agonistas del receptor FP, específicamente latanoprost, travoprost, bimatoprost y tafluprost, se utilizan actualmente como medicamentos de primera línea para tratar el glaucoma y otras causas de hipertensión intraocular (ver Glaucoma#Medicamentos ). [22]
El agonista del receptor FP, bimatoprost , en forma de una solución oftálmica al 0,03% denominada Latisse , está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para tratar la hipotricosis de las pestañas, en particular para oscurecer y alargar las pestañas con fines cosméticos. Hipotricosis del párpado causada por [17]
Los agonistas del receptor FP se utilizan como agentes altamente eficaces para sincronizar los ciclos estrales de los animales de granja y, de ese modo, facilitar la cría de animales. [23]
La hipotricosis de las pestañas debida a la enfermedad autoinmune alopecia areata o a la quimioterapia se ha tratado con éxito con agonistas de FP en pequeños estudios de investigación traslacional . En un estudio piloto aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 16 hombres con calvicie de patrón masculino (también denominada alopecia androgénica), la aplicación tópica del agonista de FP, latanoprost, durante 24 semanas produjo un aumento significativo en la densidad del cabello del cuero cabelludo. Sin embargo, a pesar de estos hallazgos, un informe de caso de una mujer con pérdida de cabello de patrón femenino encontró que la inyección del agonista de FP bimatoprost no influyó en el crecimiento del cabello. [17]
En estudios preliminares, tres pacientes coreanos con vitíligo periorbitario (es decir, blanqueamiento de la piel) fueron tratados tópicamente con el agonista del receptor FP, latanoprost, durante dos meses; los tres pacientes experimentaron un 20%, 50% y >90% de repigmentación de sus lesiones de vitíligo. Catorce pacientes con hipopigmentación en sus tejidos cicatrizados fueron tratados con el agonista del receptor FP, bimatoprost , aplicado tópicamente más terapia láser y tretinoína tópica o pimecrolimus . La mayoría de los pacientes demostraron una mejoría significativa en su hipopigmentación, pero no se evaluó el efecto aislado del bimatoprost tópico. Estos estudios permiten que los agonistas del receptor FP puedan ser útiles para tratar la hipopigmentación como ocurre en el tejido cicatricial, así como enfermedades como el vitíligo, la tiña versicolor y la pitiriasis alba . [17]
La variante del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) A/G, rs12731181, ubicado en la región no traducida Three prime de PTGFR se ha asociado con un mayor riesgo de hipertensión en individuos del sur de Alemania; si bien esta asociación no se replicó en otras poblaciones europeas, se encontró en una población coreana. Esta variante de SNP reduce la unión del microARN miR-590-3p a PTGFR ; dado que esta unión reprime la traducción de este gen, la variante rs127231181 actúa para aumentar la expresión del receptor FP. [8] Las variantes de SNP de PTGFR rs6686438 y rs10786455s se asociaron con respuestas positivas y las variantes de SNP rs3753380, rs6672484 y rs11578155 en PTGFR se asociaron con respuestas negativas al latanoprost para el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto en una población española. [24] Las variantes SNP PTGFR rs3753380 y rs3766355 se asociaron con una respuesta reducida al latanoprost en un estudio de población china. [25]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .