Receptor de glucocorticoides

Receptor al que se unen el cortisol y otros glucocorticoides

El receptor de glucocorticoides ( GR o GCR ), también conocido como NR3C1 ( subfamilia de receptores nucleares 3, grupo C, miembro 1) es el receptor al que se unen el cortisol y otros glucocorticoides .

El GR se expresa en casi todas las células del cuerpo y regula los genes que controlan el desarrollo , el metabolismo y la respuesta inmune . Debido a que el gen receptor se expresa en varias formas, tiene muchos efectos diferentes ( pleiotrópicos ) en diferentes partes del cuerpo.

Cuando los glucocorticoides se unen a GR, su principal mecanismo de acción es la regulación de la transcripción genética. ^{[5] [6]} El receptor libre reside en el citosol de la célula. Una vez que el receptor se une al glucocorticoide, el complejo receptor-glucocorticoide puede tomar cualquiera de dos caminos. El complejo GR activado regula positivamente la expresión de proteínas antiinflamatorias en el núcleo o reprime la expresión de proteínas proinflamatorias en el citosol (al prevenir la translocación de otros factores de transcripción del citosol al núcleo).

En humanos, la proteína GR está codificada por el gen NR3C1 que se encuentra en el cromosoma 5 (5q31). ^{[7] [8]}

Estructura

Al igual que los otros receptores de esteroides , ^[9] el receptor de glucocorticoides tiene una estructura modular ^[10] y contiene los siguientes dominios (etiquetados A - F ):

• A/B : dominio regulatorio N-terminal
• C - dominio de unión al ADN (DBD)
• D - región de bisagra
• E - dominio de unión a ligando (LBD)
• F - dominio C-terminal

Unión y respuesta del ligando.

En ausencia de hormona, el receptor de glucocorticoides (GR) reside en el citosol formando complejos con una variedad de proteínas, incluida la proteína de choque térmico 90 ( hsp90 ), la proteína de choque térmico 70 ( hsp70 ) y la proteína FKBP4 ( proteína de unión a FK506 4). . ^[11] La hormona glucocorticoide endógena cortisol se difunde a través de la membrana celular hacia el citoplasma y se une al receptor de glucocorticoides (GR), lo que produce la liberación de proteínas de choque térmico. La forma activada resultante de GR tiene dos mecanismos principales de acción, transactivación y transrepresión, ^{[12] [13]} que se describen a continuación.

Transactivación

Un mecanismo de acción directo implica la homodimerización del receptor, la translocación mediante transporte activo al núcleo y la unión a elementos de respuesta del ADN específicos que activan la transcripción genética . Este mecanismo de acción se conoce como transactivación . La respuesta biológica depende del tipo de célula. ^{[ cita necesaria ]}

Transrepresión

En ausencia de GR activado, otros factores de transcripción como NF-κB o AP-1 son capaces de transactivar genes diana. ^[14] Sin embargo, los GR activados pueden formar complejos con estos otros factores de transcripción e impedir que se unan a sus genes diana y, por lo tanto, reprimir la expresión de genes que normalmente están regulados positivamente por NF-κB o AP-1. Este mecanismo de acción indirecto se conoce como transrepresión . ^{[ cita necesaria ]} La transrepresión de GR a través de NF-κB y AP-1 está restringida solo a ciertos tipos de células y no se considera el mecanismo universal para la represión de IκBα. ^{[15] [16]}

Significación clínica

El GR es anormal en la resistencia familiar a los glucocorticoides . ^[17]

En las estructuras del sistema nervioso central , el receptor de glucocorticoides está ganando interés como un nuevo representante de la integración neuroendocrina , funcionando como un componente importante de la influencia endocrina, específicamente la respuesta al estrés, en el cerebro. El receptor ahora está implicado en adaptaciones a corto y largo plazo observadas en respuesta a factores estresantes y puede ser fundamental para la comprensión de los trastornos psicológicos, incluidos algunos o todos los subtipos de depresión y trastorno de estrés postraumático ( TEPT ). ^[18] De hecho, observaciones de larga data, como las desregulaciones del estado de ánimo típicas de la enfermedad de Cushing, demuestran el papel de los corticosteroides en la regulación del estado psicológico; Avances recientes han demostrado interacciones con la norepinefrina y la serotonina a nivel neuronal. ^{[19] [20]}

En la preeclampsia (un trastorno hipertensivo que ocurre comúnmente en mujeres embarazadas), el nivel de una secuencia de miARN que posiblemente se dirija a esta proteína está elevado en la sangre de la madre. Más bien, la placenta eleva el nivel de exosomas que contienen este miARN, lo que puede provocar la inhibición de la traducción de la molécula. La importancia clínica de esta información aún no está aclarada. ^[21]

Agonistas y antagonistas

La dexametasona y otros corticosteroides son agonistas , mientras que la mifepristona y el ketoconazol son antagonistas del GR. Los esteroides anabólicos también evitan que el cortisol se una al receptor de glucocorticoides.

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de glucocorticoides interactúa con:

• BOLSA1 , ^{[22] [23]}
• CEBPB , ^[24]
• CREBBP , ^[25]
• DAP3 , ^[26]
• DAXX , ^[27]
• HSP90AA1 , ^{[26] [28] [29] [30] [31] [32] [33]}
• HNRPU , ^[34]
• MED1 , ^{[35] [36]}
• MED14 , ^[36]
• Receptor de mineralocorticoides , ^[37]
• NRIP1 , ^{[35] [38] [39]}
• NCOR1 , ^{[40] [41]}
• NCOA1 , ^{[35] [42]}
• NCOA2 , ^{[35] [43]}
• NCOA3 , ^{[35] [44]}
• POU2F1 , ^{[45] [46]}
• RANBP9 , ^[47]
• RELA , ^{[47] [48] [49]}
• SMAD3 , ^{[50] [51]}
• SMARCD1 , ^[44]
• SMARCA4 ^{[44] [52]}
• ESTADO3 , ^{[53] [54]}
• ESTAT5B , ^[55]
• Tiorredoxina , ^[56]
• TRIM28 , ^[57] y
• YWHAH . ^[58]

Ver también

• Receptor de glucocorticoides de membrana
• Agonista selectivo del receptor de glucocorticoides (SEGRA)

Referencias

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enlaces externos

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• Receptores de glucocorticoides+ en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• FactorBook GR
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P04150 (receptor de glucocorticoides) en el PDBe-KB .