La reacción de Michaelis-Arbuzov (también llamada reacción de Arbuzov ) es la reacción química de un éster de fósforo trivalente con un haluro de alquilo para formar una especie de fósforo pentavalente y otro haluro de alquilo. La siguiente imagen muestra los tipos más comunes de sustratos que experimentan la reacción de Arbuzov; los ésteres de fosfito ( 1 ) reaccionan para formar fosfonatos ( 2 ), los fosfonitos ( 3 ) reaccionan para formar fosfinatos ( 4 ) y los fosfinitos ( 5 ) reaccionan para formar óxidos de fosfina ( 6 ).
La reacción fue descubierta por August Michaelis en 1898, [1] y explorada en gran medida por Aleksandr Arbuzov poco después. [2] [3] Esta reacción se usa ampliamente para la síntesis de varios fosfonatos, fosfinatos y óxidos de fosfina . Se han publicado varias revisiones. [4] [5] La reacción también ocurre para ligandos de fosfito coordinados, como lo ilustra la desmetilación de {(C 5 H 5 )Co[(CH 3 O) 3 P] 3 } 2+ para dar {(C 5 H 5 )Co[(CH 3 O) 2 PO] 3 } − , que se llama ligando de Klaui .
La reacción de Michaelis-Arbuzov se inicia con el ataque S N 2 de la especie nucleofílica de fósforo (fosfito 1 - A) con el haluro de alquilo electrófilo ( 2 ) para dar una sal de fosfonio como intermediario ( 3 ). Estos intermediarios son ocasionalmente lo suficientemente estables para ser aislados, como para los fosfitos de triarilo que no reaccionan para formar el fosfonato sin escisión térmica del intermediario (200 °C), o escisión por alcoholes o bases. El anión haluro desplazado luego generalmente reacciona a través de otra reacción S N 2 en uno de los carbonos R 1 , desplazando el átomo de oxígeno para dar el fosfonato deseado ( 4 ) y otro haluro de alquilo ( 5 ). Esto ha sido respaldado por la observación de que los grupos R 1 quirales experimentan inversión de configuración en el centro de carbono atacado por el anión haluro. Esto es lo que se espera de una reacción S N 2. [6] También existe evidencia de un mecanismo de desalquilación basado en carbocatión similar a una reacción S N 1 , donde el grupo R 1 inicialmente se disocia de la sal de fosfonio seguido por el ataque del anión. [5] Los ésteres de fosfito con grupos haluro de alquilo terciario pueden experimentar la reacción, lo que sería inesperado si solo estuviera operando un mecanismo S N 2 . Un respaldo adicional para este mecanismo de tipo S N 1 proviene del uso de la reacción de Arbuzov en la síntesis de haluros de neopentilo , una clase de compuestos que son notoriamente poco reactivos hacia las reacciones S N 2 . Con base en el principio de reversibilidad microscópica , la naturaleza inerte de los haluros de neopentilo hacia la reacción S N 2 indica que es poco probable que una reacción S N 2 sea el mecanismo para la síntesis de los haluros de neopentilo en esta reacción. Los sustratos que no pueden reaccionar a través de una vía S N 2 o una vía S N 1 generalmente no reaccionan, lo que incluye grupos vinilo y arilo . Por ejemplo, los fosfitos de triarilo mencionados anteriormente generalmente no reaccionan porque forman sales de fosfonio estables. Dado que los grupos arilo no experimentan mecanismos de tipo S N 1 y S N 2 , los fosfitos de triarilo carecen de una vía de baja energía para la descomposición de la sal de fosfonio. Un mecanismo de reordenamiento alílico ( SN 2' ) también se ha implicado en haluros de alilo y propargilo .
Los experimentos estereoquímicos con fosfitos cíclicos han revelado la presencia de fosforanos pentavalentes e intermediarios de fosfonio tetravalente en equilibrio químico que participan en la etapa de desalquilación de la reacción utilizando RMN de 31 P. La descomposición de estos intermediarios está impulsada principalmente por la nucleofilia del anión. Existen muchos casos en los que las sales de fosfonio intermedias son lo suficientemente estables como para poder aislarlas cuando el anión es débilmente nucleófilo, como con los aniones tetrafluoroborato o triflato .
Como pauta general, la reactividad del componente haluro orgánico se puede enumerar de la siguiente manera: (del más reactivo al menos reactivo)
y
En general, los haluros de alquilo terciario, los haluros de arilo y los haluros de vinilo no reaccionan. Existen notables excepciones a esta tendencia, entre ellas el 1,2-dicloroeteno y los haluros de tritilo . Se sabe que algunos haluros de arilo activados, que a menudo implican heterociclos, experimentan la reacción. Se sabe que el yodobenceno y los derivados sustituidos experimentan la reacción en condiciones fotolíticas. Los haluros de alquilo secundarios a menudo no reaccionan bien, produciendo alquenos como productos secundarios. Los haluros de alilo y propargilo también son reactivos, pero pueden proceder a través de un mecanismo S N 2 o S N 2`. La reacción con haluros de alquilo primarios y haluros de acilo generalmente se desarrolla sin problemas. Curiosamente, el tetracloruro de carbono solo experimenta la reacción una sola vez y el cloroformo es inerte a las condiciones de reacción. Cuando se encuentra un átomo de haluro en la cadena de éster fuera del átomo de fósforo, se conoce la isomerización al producto de Arbuzov correspondiente sin la adición de un haluro de alquilo.
La reacción de Perkow es una vía de reacción competitiva para las α-bromo- y α-clorocetonas. En las condiciones de reacción se produce una mezcla del producto de Perkow y el producto normal de Arbuzov, que suele favorecer al producto de Perkow en una cantidad significativa. El uso de temperaturas más altas durante la reacción puede favorecer al producto de Arbuzov. La reacción de las α-yodocetonas da lugar únicamente al producto de Arbuzov. [7] Se han desarrollado otros métodos para producir β-cetofosfonatos. [8]
La reacción de los compuestos de fósforo trivalente con fluoruros de alquilo es anormal. A continuación se muestra un ejemplo de esta reactividad.
La forma general del reactivo de fósforo trivalente puede considerarse de la siguiente manera: A y B son generalmente grupos alquilo, alcoxi o ariloxi. Se sabe que los grupos atractores de electrones reducen la velocidad de la reacción, mientras que los grupos donadores de electrones la aumentan. Esto es coherente con el ataque inicial del reactivo de fósforo sobre el haluro de alquilo como paso determinante de la velocidad de la reacción. La reacción se desarrolla sin problemas cuando el grupo R es alifático. Cuando todos los grupos A, B y R son grupos arilo, se forma una sal de fosfonio estable y la reacción no avanza más en condiciones normales. Se sabe que el calentamiento a temperaturas más altas en presencia de alcoholes produce el producto de isomerización. Los fosfitos cíclicos generalmente reaccionan para expulsar el grupo OR no cíclico, aunque para algunos anillos de 5 miembros se requiere un calentamiento adicional para producir el producto cíclico final.
Las sales de fosfito (Ej.: R = Na) también pueden reaccionar con precipitación de la sal de haluro de Na correspondiente. Los amidofosfitos y los sililoxifosfitos se han utilizado anteriormente para producir amidofosfonatos y ácidos fosfínicos.
También puede producirse un reordenamiento de tipo Arbuzov, en el que el O de un grupo OR actúa como grupo saliente en el ataque S N 2 inicial del fósforo. Se sabe que esto solo ocurre cuando A y B son Cl.
Los ésteres de fosfito son la clase de reactivos menos reactivos que se utilizan en esta reacción. Reaccionan para producir fosfonatos. Requieren el mayor calentamiento para que se produzca la reacción (entre 120 °C y 160 °C es habitual). Esta alta temperatura permite emplear la destilación fraccionada para eliminar el haluro de alquilo producido, aunque también se puede utilizar un exceso del haluro de alquilo de partida. A menudo no se utilizan disolventes para esta reacción, aunque existen precedentes de la mejora de la selectividad con su uso.
Los fosfonitos son generalmente más reactivos que los ésteres de fosfito. Reaccionan para producir fosfinatos. También se requiere calentamiento para la reacción, pero la pirólisis del éster a un ácido es una reacción secundaria común. La escasa disponibilidad de fosfonitos sustituidos limita el uso de esta clase de reactivo en la reacción de Arbuzov. Los grupos funcionales hidroxi , tiol , ácido carboxílico y amina primaria y secundaria no se pueden utilizar con fosfonitos en la reacción, ya que todos reaccionan con el fosfonito.
Los fosfinitos son la clase de reactivos más reactivos que se utilizan en esta reacción. Reaccionan para producir óxidos de fosfina. A menudo requieren muy poco calentamiento (45 °C) para que se produzca la reacción y se sabe que se autoisomerizan sin la presencia de haluros de alquilo.
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