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Reacción de Pauson-Khand

La reacción de Pauson-Khand (PK) es una reacción química , descrita como cicloadición [2+2+1] . En él, un alquino , un alqueno y monóxido de carbono se combinan en una α,β- ciclopentenona en presencia de un catalizador de metal-carbonilo . [1] [2]

Ihsan Ullah Khand (1935-1980) descubrió la reacción alrededor de 1970, mientras trabajaba como asociado postdoctoral con Peter Ludwig Pauson (1925-2013) en la Universidad de Strathclyde en Glasgow. [3] [4] [5] Los hallazgos iniciales de Pauson y Khand fueron de naturaleza intermolecular, pero la reacción tiene poca selectividad. En cambio, la mayoría de las aplicaciones modernas aplican la reacción para extremos intramoleculares. [6]

El catalizador tradicional son cantidades estequiométricas de dicobalto octacarbonilo , estabilizadas por una atmósfera de monóxido de carbono . [7] Cantidades de metales catalíticos, mayor reactividad y rendimiento, o estereoinducción son posibles con los auxiliares quirales adecuados , la elección del metal de transición (Ti, Mo, W, Fe, Co, Ni, Ru, Rh, Ir y Pd) y aditivos. [8] [9] [10] [11]

Mecanismo

Si bien el mecanismo aún no se ha dilucidado completamente, la explicación de Magnus de 1985 [12] es ampliamente aceptada tanto para los catalizadores mononucleares como para los dinucleares, y fue corroborada por estudios computacionales publicados por Nakamura y Yamanaka en 2001. [13] La reacción comienza con dicobalto complejo de hexacarbonilacetileno . La unión de un alqueno da un complejo de metalaciclopenteno . Luego, el CO se inserta migratoriamente en un enlace MC. La eliminación reductora proporciona la ciclopentenona . Normalmente, la disociación del monóxido de carbono del complejo organometálico es limitante de la velocidad. [8]

1:
Coordinación , inserción y disociación de ligandos de alquinos para formar un complejo de 18 electrones ;
2:
Disociación del ligando para formar un complejo de 16 electrones;
3:
Coordinación de alquenos para formar un complejo de 18 electrones;
4:
Inserción de alquenos y asociación de ligandos ( sinperiplanar , todavía 18 electrones);
5:
inserción migratoria de CO;
6, 7:
Eliminación reductora de metal (pérdida de [Co 2 (CO) 6 ]);
8:
Asociación de CO, para regenerar el complejo organometálico activo. [14]

Selectividad

La reacción funciona tanto con alquinos terminales como internos, aunque los alquinos internos tienden a dar rendimientos más bajos. El orden de reactividad del alqueno es

(cíclico tenso) > (terminal) > (disustituido) > (trisustituido).

No son adecuados los alquenos tetrasustituidos ni los alquenos con grupos fuertemente aceptores de electrones .

Con alquenos o alquinos asimétricos, la reacción rara vez es regioselectiva , aunque se pueden observar algunos patrones.

La reacción PK tiene poca regioselectividad con alquenos monosustituidos. El fenilacetileno y el 1-octeno producen al menos 4 productos isoméricos. ("tol" = tolueno )

Para los alquenos monosustituidos, los sustituyentes alquinos suelen ser directos: los grupos más grandes prefieren la posición C 2 y los grupos aceptores de electrones prefieren la posición C 3 .

Un grupo aceptor de electrones (etilbenzoatilo) prefiere la posición C3 . ("Tol" = tolueno )

Pero el alqueno mismo tiene dificultades para discriminar entre la posición C 4 y C 5 , a menos que la posición C 2 esté estéricamente congestionada o el alqueno tenga un heteroátomo quelante.

La escasa selectividad de la reacción mejora en reacciones intramoleculares . Por esta razón, el Pauson-Khand intramolecular es común en la síntesis total, particularmente en la formación de bicicletas fusionadas de 5,5 y 6,5 miembros .

Una reacción intramolecular de Pauson-Khand

Generalmente, la reacción es altamente selectiva con respecto al hidrógeno cabeza de puente y los sustituyentes del ciclopentano.

Una reacción intramolecular de Pauson-Khand produce una bicicleta con un 97% de sincronía con la cabeza de puente y un 3% de anti.

Los ligandos quirales o auxiliares apropiados pueden hacer que la reacción sea enantioselectiva (ver § N-óxidos de amina). BINAP se emplea comúnmente.

Aditivos

Pauson-Khand en DME (¿dimetoxietano? ¿dimetiléter?) a 120°C

Las condiciones típicas de Pauson-Khand son temperaturas y presiones elevadas en disolventes de hidrocarburos aromáticos (benceno, tolueno) o etéreos (tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano). Estas duras condiciones pueden atenuarse con la adición de diversos aditivos.

Reacción original: 24 horas a 60°C con 30% de rendimiento. Reacción seca: sílice, oxígeno, 45°C durante 0,5 horas para un rendimiento del 75%.
La adición de sílice mejoró esta velocidad de reacción en un factor de ≈50.

Superficies absorbentes

La adsorción del complejo metálico sobre sílice o alúmina puede mejorar la tasa de intercambio de ligandos descarbonilantes, como se muestra en la imagen siguiente. [15] [16] Esto se debe a que el donante se coloca sobre una superficie sólida (es decir, sílice). [ se necesita aclaración ] Además, el uso de un soporte sólido restringe el movimiento conformacional ( efecto rotámero ). [17] [18] [19]

bases de lewis

Las ayudas catalíticas tradicionales, como los ligandos de fosfina, hacen que el complejo de cobalto sea demasiado estable, pero los ligandos de fosfito voluminosos son operables.

La reacción en ciclohexanamina no avanza, pero con sulfuro de neobutilmetilo alcanza un rendimiento del 79%.

También se cree que los aditivos básicos de Lewis, como n-BuSMe, aceleran el proceso de intercambio de ligandos descarbonilantes. Sin embargo, una visión alternativa sostiene que los aditivos hacen que la inserción de olefinas sea irreversible. [20] Los compuestos de azufre suelen ser difíciles de manipular y huelen mal, pero el sulfuro de n-dodecilmetilo [21] y la tetrametiltiourea [22] no sufren esos problemas y pueden mejorar el rendimiento de la reacción.

N -óxidos de amina

Los dos N -óxidos de amina más comunes son el N -óxido de N -metilmorfolina (NMO) y el N -óxido de trimetilamina (TMANO) . Se cree que estos aditivos eliminan los ligandos de monóxido de carbono mediante el ataque nucleofílico del N -óxido sobre el CO carbonilo, oxidando el CO a CO 2 y generando un complejo organometálico insaturado. [23] [24] Esto hace que el primer paso del mecanismo sea irreversible y permite condiciones más leves. Los hidratos de los N -óxidos de amina mencionados anteriormente tienen un efecto similar. [25] [26] [27]

NMO = N -óxido de N -metilmorfolina , DCM = diclorometano

Los aditivos de N -óxido también pueden mejorar la enantio y la diastereoselectividad, aunque el mecanismo no está claro. [28] [29] [30]

(NMO = N -óxido de N -metilmorfolina , DCM = diclorometano ) Un paso en la síntesis total de epoxidictimeno: la temperatura y el ultrasonido no lograron mejorar el dr para el diastereómero deseado (el hidrógeno rojo). Pero el aditivo N -óxido, aunque de menor rendimiento, dio un dr de 11:1. [28]

Catalizadores alternativos

El catalizador Pauson-Khand original es un complejo de cobalto de bajo estado de oxidación inestable en el aire. Los catalizadores de cobalto multinucleares como (Co) 4 (CO) 12 y Co3 (CO) 9 (μ3-CH) sufren el mismo defecto, [31] [32] aunque Takayama et al detallan una reacción catalizada por dicobalto octacarbonilo . [33]

El paso clave en la síntesis total asimétrica de Takayama et al del alcaloide de Lycopodium huperzina-Q: Co 2 (CO) 8 cataliza una ciclación enina . [33] El anillo de siloxano garantiza [34] que solo se forme un enantiómero de producto único . [33]

Un método de estabilización consiste en generar el catalizador in situ . Chung informa que el Co(acac) 2 puede servir como precatalizador , activado por borohidruro de sodio . [35]

Otros metales

El catalizador a base de rodio de Wilkinson requiere un cocatalizador de triflato de plata para efectuar la reacción de Pauson-Khand: [36]

Reacción PK con el catalizador de Wilkinson.
Reacción PK con el catalizador de Wilkinson.

El hexacarbonilo de molibdeno es un donador de monóxido de carbono en reacciones de tipo PK entre alenos y alquinos con dimetilsulfóxido en tolueno. [37] Los complejos de titanio, níquel [38] y circonio [39] admiten la reacción. También se pueden emplear otros metales en estas transformaciones. [40] [9]

Tolerancia al sustrato

En general, apoyan la reacción de Pauson-Khand; La regioselectividad está determinada por la elección del catalizador metálico. Las investigaciones funcionales de densidad muestran que la variación surge de diferentes geometrías de metales en estados de transición. [41]

Reacción PK con hexacarbonilo de molibdeno
El molibdeno cataliza una reacción de Pauson-Khand en el doble enlace interno de un aleno. En cambio, el rodio catalizaría una reacción en el doble enlace terminal de este sustrato.

Los heteroátomos también son aceptables: la síntesis total de fisostigmina de Mukai et al aplicó la reacción de Pauson-Khand a una carbodiimida . [42]

El ciclobutadieno también se presta a una cicloadición [2+2+1], aunque este reactivo es demasiado activo para almacenarlo a granel. En cambio, el ciclobutadieno de nitrato de amonio cérico se genera in situ a partir de la descomplejación del tricarbonilo de hierro ciclobutadieno estable con (CAN).

Reacción de Pauson Khand Seigal 2005
Reacción de Pauson Khand Seigal 2005

Un ejemplo de una versión más nueva es el uso del dímero de clorodicarbonilrodio(I) , [(CO) 2RhCl ] 2 , en la síntesis de (+)-forbol por Phil Baran . Además de utilizar un catalizador de rodio, esta síntesis presenta una ciclación intramolecular que da como resultado la α,β- ciclopentenona normal de 5 miembros , así como un anillo de 7 miembros. [43]

Generación de monóxido de carbono in situ.

Recientemente, varios grupos han publicado trabajos que evitan el uso de monóxido de carbono tóxico y, en cambio, generan el motivo carbonilo de ciclopentenona a partir de aldehídos, ácidos carboxílicos y formiatos. Estos ejemplos emplean típicamente rodio como metal de transición organometálico, como se usa comúnmente en reacciones de descarbonilación . La descarbonilación y la reacción PK ocurren en el mismo recipiente de reacción. [44] [45]

Ver también

Otras lecturas

Para la perspectiva de Khand y Pauson sobre la reacción:

Para una perspectiva moderna:

Referencias

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