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forbol

El forbol es un compuesto orgánico natural de origen vegetal . Es miembro de la familia de los diterpenos tiglianos . El forbol se aisló por primera vez en 1934 como producto de la hidrólisis del aceite de crotón , que se deriva de las semillas del crotón purgante, Croton tiglium . [2] [3] [4] [5] [6] La estructura del forbol se determinó en 1967. [7] [8] Varios ésteres de forbol tienen importantes propiedades biológicas, la más notable de las cuales es la capacidad de actuar como "Promotores tumorales mediante la activación de la proteína quinasa C" . [9] Imitan a los diacilgliceroles , derivados del glicerol en los que dos grupos hidroxilo han reaccionado con ácidos grasos para formar ésteres. El éster de forbol más común y potente es el 12- O -tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA), también llamado forbol-12-miristato-13-acetato (PMA), que se utiliza como herramienta de investigación biomédica en contextos como modelos de carcinogénesis .

Historia y fuente

El forbol es un producto natural que se encuentra en muchas plantas, especialmente en las de las familias Euphorbiaceae y Thymelaeaceae . [10] [11] El forbol es el componente activo de la altamente tóxica manchineel tropical o manzana de playa del Nuevo Mundo, Hippomane mancinella . [12] Es muy soluble en la mayoría de los disolventes orgánicos polares , así como en agua. En el caso del manchineel, esto conlleva un riesgo adicional de exposición durante la lluvia, donde las salpicaduras de líquido de un árbol intacto también pueden ser perjudiciales. El contacto con el árbol o el consumo de su fruto puede provocar síntomas como dolor intenso e hinchazón. [13] [14] [ se necesita fuente no primaria ]

El crotón purgante , Croton tiglium , es la fuente del aceite de crotón del que se aisló inicialmente el forbol. Sus semillas y su aceite se han utilizado durante cientos de años en la medicina tradicional, generalmente como purgante, y las semillas se mencionaron en textos herbarios chinos hace 2000 años. [15] Los efectos purgantes del aceite se atribuyen en gran medida al alto porcentaje de ésteres de forbol contenidos en el aceite. El forbol se aisló de semillas de C. tiglium en 1934. [2] [3] [4] [5] [6] La estructura del compuesto se determinó en 1967, [7] [8] y se describió una síntesis total en 2015 . [dieciséis]

Mecanismo de acción

Los derivados de forbol funcionan principalmente interactuando con la proteína quinasa C (PKC), aunque pueden interactuar con otros receptores de membrana de fosfolípidos. [17] Los ésteres se unen a la PKC de manera similar a su ligando natural, el diacilglicerol , y activan la quinasa. [18] El cuerpo degrada rápidamente el diacilglicerol, lo que permite que la PKC se active de forma reversible. Cuando los ésteres de forbol se unen al receptor, el cuerpo no los degrada con tanta eficiencia, lo que lleva a una PK constitutivamente activa. [17] La ​​PKC participa en varias vías importantes de señalización celular. Por tanto, la exposición a ésteres de forbol puede mostrar una amplia gama de resultados.

Estructura cristalina del acetato de forbol-13 unido al dominio C1B de la proteína quinasa C delta

Los principales resultados de la exposición al forbol son la promoción de tumores y la respuesta inflamatoria. Aunque el forbol no es un carcinógeno en sí mismo, mejora en gran medida la acción de otras sustancias y promueve la proliferación de tumores. PKC es un componente clave en las vías biológicas que controlan el crecimiento y la diferenciación celular. Cuando los ésteres de forbol se unen a la PKC, se activan las vías de proliferación celular. Este efecto promueve en gran medida los tumores cuando las células están expuestas incluso a una cantidad subcancerígena de una sustancia. [17] La ​​PKC también participa en la activación de vías de inflamación como la vía NF-κB . Por tanto, la exposición a productos de forbol puede inducir una respuesta inflamatoria en los tejidos. [19] Los síntomas pueden incluir edema y dolor, especialmente en la piel y las membranas mucosas. [10] Si bien el forbol en sí no tiene actividad irritante, casi todos los ésteres de forbol son altamente irritantes, con un amplio rango de valores de concentración inhibidora media máxima ( IC 50 ). [10] Se encontró que la dosis letal media ( LD 50 ) de ésteres de forbol para ratones macho era de aproximadamente 27 mg/kg, y los ratones mostraban hemorragia y congestión de los vasos sanguíneos pulmonares, así como lesiones en todo el cuerpo. [18]

Síntesis total

En 2015 se desarrolló una síntesis total de forbol enantiopuro. Si bien esta síntesis no reemplazará los productos de aislamiento natural, permitirá a los investigadores crear análogos de forbol para su uso en la investigación, especialmente la creación de derivados de forbol que puedan evaluarse para determinar su actividad anticancerígena. [16] Anteriormente, la dificultad para sintetizar forbol había sido la creación de enlaces C-C, especialmente en el anillo de seis miembros en la parte superior de la molécula. Esta síntesis comienza a partir del (+)- 3-careno y utiliza una serie de 19 pasos para crear finalmente (+)-forbol. [20] [21] [16]

Descripción general de la síntesis completa de (+)-forbol a partir de (+)-3-careno

Usos en la investigación biomédica

Debido a su mecanismo de acción, los ésteres de forbol se pueden utilizar para estudiar la proliferación tumoral y la respuesta al dolor. [ cita necesaria ] El TPA se usa más comúnmente en el laboratorio para inducir una respuesta celular. [ cita necesaria ] Por ejemplo, el TPA se puede utilizar para medir la respuesta al dolor y probar compuestos que pueden mitigar la respuesta inflamatoria. [22] El TPA y otros ésteres de forbol también se pueden utilizar para inducir la formación de tumores y estudiar el mecanismo de acción. [10] El TPA, junto con la ionomicina , también se puede utilizar para estimular la activación, proliferación y producción de citocinas de las células T, y se utiliza en protocolos para la tinción intracelular de estas citocinas. [ cita necesaria ]

Posibles y supuestos usos medicinales.

Según se informa , el éster de forbol tigilanol tiglato tiene actividades anticancerígenas, antivirales y antibacterianas in vitro . [10] Los derivados del forbol en el aceite de crotón se utilizan en la medicina popular, con supuestas actividades purgantes, contrairritantes o antihelmínticas . [23] [ se necesita una mejor fuente ]

Otras lecturas

Referencias

  1. ^ Índice Merck , 11.ª edición, 7306
  2. ^ ab Flaschenträger B; contra Wolffersdorff R (1934). "Über den Giftstoff des Crotonöles. 1. Die Säuren des Crotonöles". Helvetica Chimica Acta . 17 (1): 1444-1452. doi :10.1002/hlca.193401701179.
  3. ^ ab Flaschenträger B, Wigner G (1942). "Über den Giftstoff des Crotonöles. V. Die Gewinnung von Crotonharz, Dünnem Öl und Phorbol aus dem Crotonöl durch Alkoholyse". Helvetica Chimica Acta . 25 (3): 569–581. doi :10.1002/hlca.19420250315.
  4. ^ ab Kauffmann T, Neumann H, Lenhardt K (1959). "Zur Konstitution des Phorbols, I. Über die reduzierende Gruppe des Phorbols". Chemische Berichte . 92 (8): 1715-1726. doi :10.1002/cber.19590920802.
  5. ^ ab Kauffmann T, Eisinger A, Jasching W, Lenhardt K (1959). "Zur Konstitution des Phorbols, I. Über die reduzierende Gruppe des Phorbols". Chemische Berichte . 92 (8): 1727-1738. doi :10.1002/cber.19590920803.
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enlaces externos

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