La reacción de Passerini es una reacción química que involucra un isocianuro , un aldehído (o cetona ) y un ácido carboxílico para formar una α - aciloxiamida . [1] [2] [3] [4] [5] Esta reacción de adición es una de las reacciones multicomponente basadas en isocianuro más antiguas y fue descrita por primera vez en 1921 por Mario Passerini en Florencia, Italia. [6] [7] Normalmente se lleva a cabo en disolventes apróticos , pero también se puede realizar en líquidos iónicos como agua o disolventes eutécticos profundos . [7] Es una reacción de tercer orden; primer orden en cada uno de los reactivos. La reacción de Passerini se utiliza a menudo en química combinatoria y medicinal , con utilidad reciente en química verde y química de polímeros . [6] [8] [9] Como los isocianuros exhiben una alta tolerancia a los grupos funcionales, quimioselectividad , regioselectividad y estereoselectividad , la reacción de Passerini tiene una amplia gama de aplicaciones sintéticas. [6] [10] [11] [12]
La reacción de Passerini
Mecanismo
Se ha planteado la hipótesis de que la reacción de Passerini se produce a través de dos vías mecanicistas. [10] [7] [11] Las vías de reacción dependen del disolvente utilizado.
Propuesta de versión concertada del mecanismo de reacción de Passerini.
Este mecanismo implica una reacción trimolecular entre el isocianuro, el ácido carboxílico y el carbonilo en una secuencia de adiciones nucleofílicas . La reacción transcurre primero a través de un intermediario imidato y luego sufre un reordenamiento de Mumm para producir el producto de Passerini. [13] [14]
Como el reordenamiento de Mumm requiere una segunda molécula de ácido carboxílico, este mecanismo clasifica la reacción de Passerini como una reacción organocatalítica . [14] [15]
Mecanismo iónico
Versión iónica propuesta del mecanismo de reacción de Passerini.
En disolventes polares, como metanol o agua , el carbonilo se protona antes de la adición nucleofílica del isocianuro, proporcionando un ion nitrilio intermedio. A esto le sigue la adición de un carboxilato, transferencia de grupo acilo y transferencia de protones, respectivamente, para dar el producto Passerini deseado. [11] [7]
Control de reacción
Los pesos moleculares de los polímeros sintetizados mediante Passerini se pueden controlar mediante medios estequiométricos. [16] Por ejemplo, la longitud y el peso de la cadena del polímero se pueden ajustar mediante la estequiometría de isocianuro, y la geometría del polímero se puede influir mediante reactivos de partida. [16] [17] Para facilitar la reacción de Passerini entre reactivos voluminosos y estéricamente impedidos, se puede utilizar un dispositivo fluídico de vórtice para inducir condiciones de alto cizallamiento. Estas condiciones emulan los efectos de la alta temperatura y presión, lo que permite que la reacción de Passerini se desarrolle con bastante rapidez. [18] La reacción de Passerini también puede exhibir enantioselectividad. La adición de isocianuro de terc-butilo a una amplia variedad de aldehídos (aromáticos, heteroaromáticos, olefínicos, acetilénicos, alifáticos) se logra utilizando un sistema catalítico de tetracloruro y una bifosforamida quiral que proporciona un buen rendimiento y buenas enantioselectividades. [19] Para otros tipos de isocianuros, la velocidad de adición del isocianuro a la mezcla de reacción dicta buenos rendimientos y altas selectividades. [19]
Estructura isocumarina, un heterociclo producido por una reacción de ciclación posterior a Passerini.
La reacción original de Passerini produce depsipéptidos acíclicos que son lábiles en condiciones fisiológicas. Para aumentar la estabilidad del producto para uso medicinal, se han utilizado reacciones de ciclación post-Passerini para producir heterociclos como β-lactámicos , butenólidos e isocomarinas . [16] Para permitir estas ciclaciones, los reactivos se funcionalizan previamente con grupos reactivos (por ejemplo, halógenos, azidas, etc.) y se usan junto con otras reacciones (por ejemplo, Passerini- Knoevenagel , Passerini- Diekmann ) para producir productos heterocíclicos. [16] A través de esta reacción se han producido compuestos como derivados de oxirano y aziridina de tres miembros, b- lactamas de cuatro miembros y 4,5- dihidropirazoles tetrasustituidos de cinco miembros . [12]
Polímeros
Estructura general del dendrímero, tipo de polímero que se forma en la reacción de Passerini.
Esta reacción también se ha utilizado para polimerización, formación de monómeros y modificación posterior a la polimerización. [20] [21] [22] [17] [23] La reacción de Passerini también se ha utilizado para formar polímeros de secuencia definida . [24] Los sustratos bifuncionales se pueden utilizar para sufrir modificaciones posteriores a la polimerización o servir como precursores de la polimerización . [10] [11] [8] Como esta reacción tiene una alta tolerancia a los grupos funcionales, los polímeros creados mediante esta reacción son muy diversos y tienen propiedades ajustables . [20] Las macromoléculas que se han producido con esta reacción incluyen macroamidas, depsipéptidos macrocíclicos, dendrímeros de tres componentes y moléculas centrales mesógenas ramificadas en estrella de tres brazos . [12]
Aminoácidos y productos farmacéuticos.
La reacción de Passerini se ha empleado para la formación de estructuras como α-aminoácidos , α-hidroxi-β-aminoácidos, α-cetoamidas, β-cetoamidas, α- hidroxicetonas y α-aminoxiamidas. [12] La reacción de Passerini ha sintetizado α-aciloxi carboxamidas que han demostrado actividad como medicamentos anticancerígenos junto con los fullerenos [C60] funcionalizados utilizados en química medicinal y vegetal. [12] [25] Esta reacción también se ha utilizado como paso sintético en la síntesis total de productos farmacéuticos disponibles comercialmente como telaprevir (VX-950), un antiviral vendido por Vertex Pharmaceuticals y Johnson & Johnson. [12]
En su síntesis se utiliza el fármaco antiviral telaprevir, la reacción de Passerini.
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