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Quinasa de cadena ligera de miosina

La quinasa de cadena ligera de miosina, también conocida como MYLK o MLCK, es una proteína quinasa específica de serina/treonina que fosforila una cadena ligera de miosina específica , es decir, la cadena ligera reguladora de la miosina II . [3]

Características estructurales generales

Si bien existen numerosos dominios diferentes según el tipo de célula, hay varios dominios característicos comunes entre todas las isoformas de MYLK. Las MYLK contienen un dominio central catalítico con un dominio de unión de ATP. A ambos lados del núcleo catalítico se encuentran los sitios de unión de iones de calcio/calmodulina. La unión de iones de calcio a este dominio aumenta la afinidad de unión de MYLK a la cadena ligera de miosina. Este dominio de unión de miosina se encuentra en el extremo C-Terminus de la quinasa. En el otro lado de la quinasa, en el extremo N-Terminus, se encuentra el dominio de unión de actina, que permite que MYLK forme interacciones con filamentos de actina, manteniéndolo en su lugar. [4] [5]

Isoformas

Existen cuatro isoformas diferentes de MYLK: [6]

Función

Estas enzimas son importantes en el mecanismo de contracción en el músculo . Una vez que hay una afluencia de cationes de calcio (Ca 2+ ) en el músculo, ya sea desde el retículo sarcoplásmico o desde el espacio extracelular , puede comenzar la contracción de las fibras musculares lisas. Primero, el calcio se unirá a la calmodulina . [7] Después de la afluencia de iones de calcio y la unión a la calmodulina, pp60 SRC (una proteína quinasa) causa un cambio conformacional en MYLK, activándolo y dando como resultado un aumento en la fosforilación de la cadena ligera de miosina en el residuo de serina 19. La fosforilación de MLC permitirá que el puente cruzado de miosina se una al filamento de actina y permita que comience la contracción (a través del ciclo del puente cruzado ). Dado que el músculo liso no contiene un complejo de troponina , como lo hace el músculo estriado , este mecanismo es la vía principal para regular la contracción del músculo liso. La reducción de la concentración intracelular de calcio inactiva la MLCK, pero no detiene la contracción del músculo liso, ya que la cadena ligera de miosina se ha modificado físicamente a través de la fosforilación (y no a través de la actividad de la ATPasa). Para detener la contracción del músculo liso, este cambio debe revertirse. La desfosforilación de la cadena ligera de miosina (y la posterior terminación de la contracción muscular) se produce a través de la actividad de una segunda enzima conocida como fosfatasa de la cadena ligera de miosina (MLCP). [8]

Reguladores upstream

La proteína quinasa C y la quinasa ROC están involucradas en la regulación de la ingesta de iones de calcio; estos iones de calcio, a su vez, estimulan una MYLK, forzando una contracción. [9] La quinasa Rho también modula la actividad de MYLK al regular negativamente la actividad de la proteína contraparte de MYLK: la fosfatasa de cadena ligera de miosina (MYLP). [10] Además de la regulación negativa de MYLK, ROCK fortalece indirectamente la contracción de actina/miosina al inhibir la cofilina, una proteína que despolimeriza las fibras de estrés de actina. [11] De manera similar a ROCK, la proteína quinasa C regula MYLK a través de la proteína CPI-17, que regula negativamente MYLP. [12]

Diagrama estructural y regulación de MYLK

Mutaciones y enfermedades resultantes

Se ha descubierto que algunos trastornos pulmonares surgen debido a una incapacidad de MYLK para funcionar correctamente en las células pulmonares. La hiperactividad de MYLK crea un desequilibrio en las fuerzas mecánicas entre las células endoteliales y del tejido pulmonar adyacentes. Un desequilibrio puede provocar un síndrome de dificultad respiratoria aguda , en el que el líquido puede pasar a los alvéolos. [13] Dentro de las células, MYLK proporciona una fuerza de tracción hacia adentro, fosforilando la cadena ligera de miosina, lo que provoca una contracción del complejo de fibras de estrés miosina/actina. Por el contrario, la adhesión célula-célula a través de uniones estrechas y adherentes , junto con el anclaje a la matriz extracelular (ECM) a través de integrinas y proteínas de adhesión focal, da como resultado una fuerza de tracción hacia afuera. La cadena ligera de miosina tira de la fibra de estrés de actina unida a la cadherina, resistiendo la fuerza de la cadherina de la célula adyacente . Sin embargo, cuando la fuerza de tracción hacia adentro de la fibra de estrés de actina se vuelve mayor que la fuerza de tracción hacia afuera de las moléculas de adhesión celular debido a un MYLK hiperactivo, los tejidos pueden separarse ligeramente y tener fugas, lo que lleva al paso de líquido a los pulmones. [14]

Otra fuente de trastornos del músculo liso, como la isquemia-reperfusión , la hipertensión y la enfermedad de la arteria coronaria , surge cuando las mutaciones de la proteína quinasa C (PKC) dan como resultado una inhibición excesiva de MYLP, que contrarresta la actividad de MYLK al desfosforilar la cadena ligera de miosina. Debido a que la cadena ligera de miosina no tiene una propiedad inherente de escisión de fosfato, la PKC activa evita la desfosforilación de la proteína ligera de miosina dejándola en la conformación activada, lo que provoca un aumento en la contracción del músculo liso. [12]

Véase también

Referencias

  1. ^ Radu, L.; Assairi, L.; Blouquit, Y.; Durand, D.; Miron, S.; Charbonnier, JB; Craescu, CT (2011). "Banco de datos de proteínas RCSB - Resumen de la estructura de 3KF9 - Estructura cristalina del complejo SdCen/skMLCK". Banco de datos de proteínas mundial . doi :10.2210/pdb3kf9/pdb.
  2. ^ Muniz, JRC; Mahajan, P.; Rellos, P.; Fedorov, O.; Shrestha, B.; Wang, J.; Elkins, JM; Daga, N.; Cocking, R.; Chaikuad, A.; Krojer, T.; Ugochukwu, E.; Yue, W.; von Delft, F.; Arrowsmith, CH; Edwards, AM; Weigelt, J.; Bountra, C.; Gileadi, O.; Knapp, S. (2010). "Banco de datos de proteínas RCSB - Resumen de la estructura de 2X4F - La estructura cristalina de la quinasa de cadena ligera de miosina humana Loc340156". Banco de datos de proteínas mundial . doi :10.2210/pdb2x4f/pdb.
  3. ^ Gao Y, Ye LH, Kishi H, Okagaki T, Samizo K, Nakamura A, Kohama K (junio de 2001). "La quinasa de la cadena ligera de miosina como proteína reguladora multifuncional de la contracción del músculo liso". IUBMB Life . 51 (6): 337–44. doi :10.1080/152165401753366087. PMID  11758800. S2CID  46180993.
  4. ^ Khapchaev AY, Shirinsky VP (diciembre de 2016). "Cadena ligera de miosina quinasa MYLK1: anatomía, interacciones, funciones y regulación". Bioquímica. Biokhimiia . 81 (13): 1676–1697. doi :10.1134/S000629791613006X. PMID  28260490. S2CID  11424747.
  5. ^ Stull JT, Lin PJ, Krueger JK, Trewhella J, Zhi G (diciembre de 1998). "Cadena ligera de miosina quinasa: dominios funcionales y motivos estructurales". Acta Physiologica . 164 (4): 471–482. doi : 10.1111/j.1365-201X.1998.tb10699.x . PMID  9887970.
  6. ^ Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S (diciembre de 2002). "El complemento de proteína quinasa del genoma humano". Science . 298 (5600): 1912–34. Bibcode :2002Sci...298.1912M. doi :10.1126/science.1075762. PMID  12471243. S2CID  26554314.
  7. ^ Robinson A, Colbran R (2013). "Proteínas quinasas dependientes de calcio/calmodulina". En Lennarz W, Lane D (eds.). Enciclopedia de química biológica (2.ª ed.). Elsevier inc. págs. 304–309. ISBN 978-0-12-378631-9.
  8. ^ Feher J (2017). "Músculo liso". Fisiología humana cuantitativa (2.ª ed.). Elsevier inc. págs. 351–361. ISBN 978-0-12-800883-6.
  9. ^ Anjum I (enero de 2018). "Mecanismos de sensibilización al calcio en los músculos lisos del detrusor". Revista de fisiología básica y clínica y farmacología . 29 (3): 227–235. doi :10.1515/jbcpp-2017-0071. PMID  29306925. S2CID  20486807.
  10. ^ Amano M, Nakayama M, Kaibuchi K (septiembre de 2010). "Rho-quinasa/ROCK: un regulador clave del citoesqueleto y la polaridad celular". Citoesqueleto . 67 (9): 545–54. doi :10.1002/cm.20472. PMC 3038199 . PMID  20803696. 
  11. ^ Dudek SM, Garcia JG (octubre de 2001). "Regulación citoesquelética de la permeabilidad vascular pulmonar". Journal of Applied Physiology . 91 (4): 1487–500. doi :10.1152/jappl.2001.91.4.1487. PMID  11568129. S2CID  7042112.
  12. ^ ab Ringvold HC, Khalil RA (2017). "Proteína quinasa C como regulador de la función del músculo liso vascular y objetivo potencial en trastornos vasculares". Farmacología vascular - Músculo liso . Avances en farmacología. Vol. 78. págs. 203–301. doi :10.1016/bs.apha.2016.06.002. ISBN 978-0-12-811485-8. PMC  5319769 . PMID  28212798.
  13. ^ Szilágyi KL, Liu C, Zhang X, Wang T, Fortman JD, Zhang W, Garcia JG (febrero de 2017). "Contribución epigenética del gen de la quinasa de la cadena ligera de miosina al riesgo de síndrome de dificultad respiratoria aguda". Investigación Traslacional . 180 : 12–21. doi :10.1016/j.trsl.2016.07.020. PMC 5253100 . PMID  27543902. 
  14. ^ Cunningham KE, Turner JR (julio de 2012). "Myosin Light Chain Kinase: Pulling the Strings of Epitelial Tight Junction Function" (Cadena quinasa ligera de miosina: moviendo los hilos de la función de la unión estrecha epitelial). Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1258 (1): 34–42. Bibcode :2012NYASA1258...34C. doi :10.1111/j.1749-6632.2012.06526.x. PMC 3384706 . PMID  22731713. 

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .