El ácido iboténico o ácido ( S )-2-amino-2-(3-hidroxiisoxazol-5-il)acético , también conocido como ibotenato , es un compuesto químico y droga psicoactiva que se produce de forma natural en Amanita muscaria y especies relacionadas de hongos que se encuentran típicamente en las regiones templadas y boreales del hemisferio norte. Es un profármaco del muscimol , descompuesto por el hígado en ese compuesto mucho más estable. [2] Es un análogo conformacionalmente restringido del neurotransmisor glutamato y, debido a su similitud estructural con este neurotransmisor, actúa como un agonista no selectivo del receptor de glutamato . [3] Debido a esto, el ácido iboténico puede ser una potente neurotoxina en dosis altas y se emplea como un " agente lesionador cerebral " a través de inyecciones craneales en la investigación científica . [4] [5] Los efectos neurotóxicos parecen estar relacionados con la dosis y no están claros los riesgos asociados al consumo de hongos que contienen ácido iboténico, aunque se cree que son insignificantes en pequeñas dosis. [6] [ se necesita una mejor fuente ]
El ácido iboténico actúa como un potente agonista del NMDA y de los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo I ( mGluR1 y mGluR5 ) y II ( mGluR2 y mGluR3 ) . [3] [7] Es inactivo en los mGluR del grupo III . [8] El ácido iboténico también actúa como un agonista débil de los receptores AMPA y kainato . [3] [7] Además, debido a la descarboxilación in vivo en muscimol , actúa indirectamente como un potente agonista de los receptores GABA A y GABA A -ρ . [7] A diferencia del muscimol (el principal componente psicoactivo de Amanita muscaria que se sabe que causa sedación y delirio ), los efectos psicoactivos del ácido iboténico no se conocen independientemente de su función como profármaco del muscimol, aunque algunos investigadores han especulado que actuaría como estimulante. [9] [10]
El ácido iboténico es un agonista de los receptores de glutamato, específicamente en los sitios de los receptores N-metil-D-aspartato, o NMDA , y trans-ACPD en múltiples sistemas del sistema nervioso central . La neurotoxicidad iboténica puede verse potenciada por la glicina y bloqueada por la dizocilpina . La dizocilpina actúa como un antagonista no competitivo en los receptores NMDA . [11]
La toxicidad del ácido iboténico se debe a la activación de los receptores NMDA . Los receptores NMDA están relacionados con la plasticidad sináptica y trabajan con los receptores metabotrópicos de glutamato para establecer la potenciación a largo plazo o LTP. Se cree que el proceso de potenciación a largo plazo está relacionado con la adquisición de información. El receptor NMDA funciona correctamente al permitir que los iones Ca 2+ pasen a través de él después de la activación en el sitio del receptor.
La unión del ácido iboténico permite la entrada de un exceso de Ca2 + en el sistema, lo que provoca la muerte de las neuronas. El Ca2 + también activa la CaM-KII o Ca2 + /calmodulina quinasa, que fosforila múltiples enzimas. Las enzimas activadas comienzan entonces a producir especies reactivas de oxígeno que dañan el tejido circundante. El exceso de Ca2 + da como resultado la mejora del sistema de transporte de electrones mitocondrial, lo que aumentará aún más la cantidad de especies reactivas de oxígeno. [12]
El ácido iboténico generalmente afecta tanto a los sitios del receptor NMDA como del APCD o del quisqualato metabolotrópico en el sistema nervioso central. [11] Debido a que se dirigen a estos sistemas, los síntomas asociados con el envenenamiento por ácido iboténico a menudo están relacionados con la percepción y el control.
Es probable que al menos una parte del ácido iboténico ingerido se descarboxile en muscimol, por lo que algunos de los efectos de la ingestión de ácido iboténico son similares a los del muscimol. [13] Los síntomas asociados con el ácido iboténico suelen aparecer entre 30 y 60 minutos después de la ingestión e incluyen una variedad de efectos sobre el sistema nervioso. Los síntomas más comunes incluyen náuseas, vómitos y somnolencia. Sin embargo, después de la primera hora, los síntomas comienzan a incluir confusión, euforia , distorsiones visuales y auditivas , sensaciones de flotar y amnesia retrógrada . [14]
Los síntomas son ligeramente diferentes en los niños y suelen comenzar después de 30 a 180 minutos. Los síntomas predominantes en los niños incluyen ataxia , obnubilación y letargo . Ocasionalmente se informan convulsiones, aunque son más comunes en los niños. [14]
El tratamiento de la toxicidad del ácido iboténico se centra en la atención de apoyo y el tratamiento de los síntomas; no hay antídoto disponible. La descontaminación gástrica con carbón activado o el lavado gástrico pueden ser beneficiosos si el paciente se presenta de forma temprana. Los efectos psicotrópicos y las alucinaciones que producen el ácido iboténico y su metabolito muscimol se controlan mejor en un entorno tranquilo con una estimulación mínima. Las benzodiazepinas pueden ser beneficiosas en pacientes agitados o en pánico; también se pueden utilizar para controlar las convulsiones si se producen. (Las benzodiazepinas como PAM del GABA-A interactúan con el Muscimol como agonista del GABA-A y pueden causar un riesgo significativamente mayor de efectos depresores). Puede ser necesario el manejo de las vías respiratorias si la sedación es profunda. Los síntomas suelen desaparecer en unas pocas horas tras la ingestión, pero pueden durar días tras exposiciones significativas. [15]
Puede ser necesario controlar la presencia de lesiones cerebrales después de una exposición prolongada o repetida. Pueden ser necesarias otras medidas si el paciente ha estado expuesto a un hongo como la Amanita muscaria, ya que pueden estar presentes otros compuestos activos. [16]
El ácido iboténico utilizado para la lesión de cerebros de ratas se mantiene congelado en una solución salina tamponada con fosfato a un pH de 7,4 y se puede conservar hasta un año sin pérdida de toxicidad. La inyección de 0,05-0,1 microlitros de ácido iboténico en el hipocampo a una velocidad de 0,1 microlitro/min dio como resultado una lesión semiselectiva. La lesión del hipocampo provocó una pérdida considerable de células en las células piramidales (CA1-CA3), así como de células granulares en el giro dentado . La lesión con ácido iboténico también causa algún daño a los axones a lo largo de la vía perforante .
Por lo general, cuando se aplica una lesión con otras sustancias químicas, el sujeto no puede volver a aprender una tarea. Sin embargo, debido a la reactividad del ácido iboténico con los receptores de glutamato, como el receptor NMDA, la lesión con ácido iboténico permite que el sujeto vuelva a aprender tareas. Por lo tanto, la lesión con ácido iboténico se prefiere en estudios en los que es esencial volver a aprender una tarea después de la lesión. En comparación con otros agentes lesionantes, el ácido iboténico es uno de los más específicos del sitio; sin embargo, actualmente se buscan alternativas menos dañinas. [17]
Los genes biosintéticos del ácido iboténico están organizados en un grupo de genes biosintéticos físicamente vinculados . La vía biosintética se inicia mediante la hidroxilación del ácido glutámico por una oxigenasa dependiente de Fe(II)/2-oxoglutarato dedicada . La reacción produce ácido treo -3-hidroxiglutámico, que se convierte en ácido iboténico, probablemente por enzimas codificadas en el grupo de genes biosintéticos. [18]