La pirazinamida es un medicamento que se utiliza para tratar la tuberculosis . [2] Para la tuberculosis activa, a menudo se utiliza con rifampicina , isoniazida y estreptomicina o etambutol . [3] Generalmente no se recomienda para el tratamiento de la tuberculosis latente. [2] Se toma por vía oral . [1]
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, pérdida de apetito, dolores musculares y articulares y sarpullido. [2] [4] Los efectos secundarios más graves incluyen gota , toxicidad hepática y sensibilidad a la luz solar. [2] No se recomienda en personas con enfermedad hepática significativa o porfiria . [3] No está claro si el uso durante el embarazo es seguro, pero es probable que esté bien durante la lactancia . [3] La pirazinamida pertenece a la clase de medicamentos antimicobacterianos . [2] No está del todo claro cómo funciona. [2]
La pirazinamida se fabricó por primera vez en 1936, pero no se empezó a utilizar ampliamente hasta 1972. [5] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6] La pirazinamida está disponible como medicamento genérico. [2]
La pirazinamida sólo se utiliza en combinación con otros fármacos como la isoniazida y la rifampicina en el tratamiento de Mycobacterium tuberculosis y como terapia directamente observada (DOT). [4] Nunca se utiliza por sí sola. No tiene otros usos médicos indicados . En particular, no se utiliza para tratar otras micobacterias ; Mycobacterium bovis y Mycobacterium leprae son innatamente resistentes a la pirazinamida.
La pirazinamida se utiliza en los primeros 2 meses de tratamiento para reducir la duración del tratamiento necesario. [7] Los regímenes que no contienen pirazinamida deben tomarse durante 9 meses o más.
La pirazinamida es un potente fármaco antiuricosúrico [8] y, en consecuencia, tiene un uso fuera de indicación en el diagnóstico de causas de hipouricemia e hiperuricosuria . [9] Actúa sobre URAT1 . [9]
El efecto secundario más común (aproximadamente el 1%) de la pirazinamida son los dolores articulares (artralgia), pero no suelen ser tan graves como para que los pacientes deban dejar de tomarla. [10] [11] La pirazinamida puede precipitar los brotes de gota al disminuir la excreción renal de ácido úrico. [12]
El efecto secundario más peligroso de la pirazinamida es la hepatotoxicidad , que está relacionada con la dosis. La dosis anterior de pirazinamida era de 40 a 70 mg/kg al día y la incidencia de hepatitis inducida por fármacos ha disminuido significativamente desde que se redujo la dosis recomendada a 12 a 30 mg/kg al día. En el régimen estándar de cuatro fármacos (isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol ), la pirazinamida es la causa más común de hepatitis inducida por fármacos. [13] No es posible distinguir clínicamente la hepatitis inducida por pirazinamida de la hepatitis causada por isoniazida o rifampicina; se requiere una dosificación de prueba (esto se analiza en detalle en el tratamiento de la tuberculosis ) [ cita requerida ]
Otros efectos secundarios incluyen náuseas y vómitos , anorexia , anemia sideroblástica , erupción cutánea , urticaria , prurito , disuria , nefritis intersticial , malestar , raramente porfiria y fiebre . [ cita requerida ]
La pirazinamida se absorbe bien por vía oral, atraviesa las meninges inflamadas y es una parte esencial del tratamiento de la meningitis tuberculosa . Se metaboliza en el hígado y los productos metabólicos se excretan por los riñones. [ cita requerida ]
La pirazinamida se utiliza de forma rutinaria durante el embarazo en el Reino Unido y el resto del mundo; la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda su uso durante el embarazo; y una amplia experiencia clínica demuestra que es segura. En los EE. UU., la pirazinamida no se utiliza durante el embarazo, citando evidencia insuficiente de seguridad. [14] La pirazinamida se elimina mediante hemodiálisis , por lo que las dosis siempre deben administrarse al final de una sesión de diálisis. [ cita médica requerida ]
La pirazinamida es un profármaco que detiene el crecimiento de M. tuberculosis . [ cita requerida ]
La pirazinamida se difunde en el granuloma de M. tuberculosis , donde la enzima de tuberculosis pirazinamidasa convierte la pirazinamida en la forma activa del ácido pirazinoico . [15] En condiciones ácidas de pH 5 a 6, el ácido pirazinoico que se filtra lentamente se convierte en el ácido conjugado protonado, que se cree que se difunde fácilmente de nuevo en los bacilos y se acumula. El efecto neto es que se acumula más ácido pirazinoico dentro del bacilo a pH ácido que a pH neutro. [15] [16]
Se pensaba que el ácido pirazinoico inhibía la enzima sintasa de ácidos grasos (FAS) I, que es necesaria para que la bacteria sintetice ácidos grasos [17], aunque esto ha sido descartado. [18] [19] También se sugirió que la acumulación de ácido pirazinoico altera el potencial de membrana e interfiere con la producción de energía, necesaria para la supervivencia de M. tuberculosis en un sitio ácido de infección. Sin embargo, dado que un entorno ácido no es esencial para la susceptibilidad a la pirazinamida y el tratamiento con pirazinamida no conduce a la acidificación intrabacteriana ni a una rápida alteración del potencial de membrana, este modelo también ha sido descartado. [20] Se propuso que el ácido pirazinoico se une a la proteína ribosomal S1 (RpsA) e inhibe la transtraducción , [21] pero experimentos más detallados han demostrado que no tiene esta actividad. [22]
La hipótesis actual es que el ácido pirazinoico bloquea la síntesis de la coenzima A. El ácido pirazinoico se une débilmente a la aspartato descarboxilasa ( PanD ), lo que desencadena su degradación. [23] Este es un mecanismo de acción inusual, ya que la pirazinamida no bloquea directamente la acción de su objetivo, sino que desencadena indirectamente su destrucción. [ cita requerida ]
Las mutaciones en el gen pncA de M. tuberculosis , que codifica una pirazinamidasa y convierte la pirazinamida en su forma activa, el ácido pirazinoico, son responsables de la mayoría de la resistencia a la pirazinamida en las cepas de M. tuberculosis . [24] También se han identificado algunas cepas resistentes a la pirazinamida con mutaciones en el gen rpsA . [21] Sin embargo, no se ha establecido una asociación directa entre estas mutaciones de rpsA y la resistencia a la pirazinamida. La cepa de M. tuberculosis resistente a la pirazinamida DHMH444, que alberga una mutación en la región codificante carboxiterminal de rpsA , es completamente susceptible al ácido pirazinoico y la resistencia a la pirazinamida de esta cepa se asoció anteriormente con una actividad reducida de la pirazinamidasa. [25] Además, se encontró que esta cepa era susceptible a la pirazinamida en un modelo de tuberculosis en ratones. [26] Por lo tanto, los datos actuales indican que no es probable que las mutaciones de rpsA estén asociadas con la resistencia a la pirazinamida. Actualmente, se utilizan tres métodos principales de prueba para la resistencia a la pirazinamida: 1) pruebas fenotípicas en las que se cultiva una cepa de tuberculosis en presencia de concentraciones crecientes de pirazinamida, 2) medición de los niveles de la enzima pirazinamidasa producida por la cepa de tuberculosis, o 3) búsqueda de mutaciones en el gen pncA de la tuberculosis. [15] Existe la preocupación de que el método más utilizado para las pruebas de resistencia fenotípica pueda sobreestimar el número de cepas resistentes. [27] [28]
Se ha estimado que la resistencia global de la tuberculosis a la pirazinamida se da en el 16% de todos los casos [ ¿cuándo? ] y en el 60% de las personas con tuberculosis resistente a múltiples fármacos . [15]
Las abreviaturas PZA y Z son estándar y se utilizan comúnmente en la literatura médica, aunque las mejores prácticas desaconsejan abreviar los nombres de los medicamentos para evitar errores. [ cita médica necesaria ]
La pirazinamida es un medicamento genérico y está disponible en una amplia variedad de presentaciones. Los comprimidos de pirazinamida constituyen la parte más voluminosa del régimen de tratamiento estándar contra la tuberculosis. Los comprimidos de pirazinamida son tan grandes que a algunas personas les resulta imposible tragarlos: el jarabe de pirazinamida es una opción. [ cita requerida ]
La pirazinamida también está disponible como parte de combinaciones de dosis fijas con otros medicamentos contra la tuberculosis, como la isoniazida y la rifampicina ( Rifater es un ejemplo). [ cita requerida ]
La pirazinamida fue descubierta y patentada por primera vez en 1936, pero no se utilizó contra la tuberculosis hasta 1952. [19] Su descubrimiento como agente antituberculoso fue notable ya que no tiene actividad contra la tuberculosis in vitro , debido a que no es activa a un pH neutro, por lo que normalmente no se esperaría que funcione in vivo . [29] Sin embargo, se sabía que la nicotinamida tenía actividad contra la tuberculosis y se pensaba que la pirazinamida tenía un efecto similar. Los experimentos en ratones en Lederle y Merck confirmaron su capacidad para matar la tuberculosis y se utilizó rápidamente en humanos. [29]
