La pumiliotoxina 251D es un compuesto orgánico tóxico. Se encuentra en la piel de las ranas venenosas de los géneros Dendrobates , Epipedobates , Minyobates y Phyllobates [1] [2] y de los sapos del género Melanophryniscus . [3] Su nombre proviene de la familia de las pumiliotoxinas (PTX) y de su masa molecular de 251 daltons. Cuando la toxina entra en el torrente sanguíneo a través de cortes en la piel o por ingestión, [4] puede causar hiperactividad , convulsiones , paro cardíaco y, en última instancia, la muerte. Es especialmente tóxica para los artrópodos (por ejemplo, los mosquitos), incluso en concentraciones bajas (de origen natural). [5]
Los centros quirales de la pumiliotoxina 251D pueden dar lugar a varios estereoisómeros del compuesto. En la naturaleza, solo existe una forma de la toxina que tiene propiedades tóxicas.
Dos enantiómeros de la pumiliotoxina 251D. A la izquierda se muestra el enantiómero positivo, que es tóxico. A la derecha se muestra el enantiómero negativo, que no es tóxico.
La conformación de la cadena lateral de los sustituyentes en la posición C-2' juega un papel importante en la toxicidad del compuesto. [6]
La síntesis de pumiliotoxina 251D es bastante compleja y contiene múltiples pasos.
Uno de los materiales de partida de la síntesis incluye el derivado N-Boc del éster metílico de L-prolina (1). Luego, una reacción de tipo Wittig seguida de deshidratación con cloruro de tionilo y piridina da como resultado el alqueno 2. Cuando el alqueno 2 sufre epoxidación con ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), se forma el epóxido 3. Este reacciona luego con la sal de litio del dibromoalqueno (6) para producir el compuesto 7. La desprotección del compuesto 7 seguida de ciclización y yodación da como resultado el yoduro de vinilo 8. Después de la purificación, esto produce el clorhidrato de pumiliotoxina (+)-251D (9).
La pumiliotoxina (−)-251D se puede sintetizar de manera similar con alteraciones menores en la síntesis general. [6]
Al igual que muchos otros venenos para ranas, la pumiliotoxina 251D se origina en los artrópodos . [6] [7] [8] Las ranas tienen una dieta de insectos que podrían contener la toxina luego se acumula en las glándulas granulares secretoras de la piel de la rana. [6] Algunas especies de ranas del género Dendrobates pueden convertir la pumiliotoxina 251D en alopumiliotoxina 267A que es cinco veces más tóxica que la pumiliotoxina 251D. [6] [9] Solo uno de los enantiómeros puede hidroxilarse a esta forma más potente de la toxina.
La falta de pumiliotoxina 251D en huevos y renacuajos confirma que la toxina no se transmite de las ranas adultas a sus crías. [4] Por lo tanto, los renacuajos no están fácilmente protegidos de los depredadores.
En general, las pumiliotoxinas se conocen como moduladores positivos de los canales de sodio dependientes de voltaje (VGSC, proteínas de membrana ). La pumiliotoxina 251D no es un veneno de este tipo. Sin embargo, bloquea la entrada de iones Na + en los VGSC de mamíferos.
La pumiliotoxina 251D puede desplazar el V1/2, que es el potencial en el que la probabilidad de apertura del sodio es la mitad de la máxima. Tanto las curvas de activación como de inactivación en estado estacionario de cada VGSC de mamíferos se desplazan a un potencial más negativo. [1]
El PTX 251D desplaza el V1/2 de las células VGSC de insectos aún más que las VSGC de mamíferos. Esto explica por qué es especialmente tóxico para los insectos, como los mosquitos. Además, la presencia de PTX 251D da como resultado una permeabilidad seis veces mayor de las células VGSC para los iones K + . Esto altera gravemente el delicado equilibrio sodio-potasio en el sistema nervioso.
El efecto de la pumiliotoxina 251D sobre las corrientes de los canales de potasio dependientes de voltaje (VGPC) es bastante pequeño. El tóxico tiene un efecto sobre la cinética de desactivación del canal de potasio, inhibiendo su inactivación. Este efecto aún se encuentra bajo investigación. [1]
La PTX 251D también inhibe por completo la actividad de la ATPasa estimulada por Ca 2+ . [10] Esto da como resultado una menor recaptación de Ca 2+ y, por lo tanto, una alta concentración de Ca 2+ libre en el organismo. Esto puede estar relacionado con la potenciación y prolongación de la contracción muscular causada por la inhibición. [10]
El mecanismo de biotransformación de PTX 251D aún se desconoce.
La pumiliotoxina es una toxina presente en las ranas venenosas (géneros Dendrobates y Phyllobates). Afecta los canales de calcio, interfiriendo en la contracción muscular del corazón y del músculo esquelético.
El PTX 251D tiene varios efectos. Induce rápidamente convulsiones y muerte en ratones e insectos ( la LD50 es, respectivamente, de 10 mg/kg y 150 ng/larva). [1] Estas convulsiones son el resultado de la distorsión incontrolable del equilibrio sodio-potasio en las neuronas . Esto es causado por la inhibición de las VGSC.
También actúa como depresor cardíaco, provocando un paro cardíaco. Esto se puede explicar por su efecto negativo sobre el VGSC cardíaco hNav1.5/β1. [1]
Aunque no se sabe qué tan bien penetra el PTX 251D en el cerebro donde se originan las convulsiones, la observación de convulsiones puede explicarse a través de la inhibición de las VGPC. [1]
El tratamiento sintomático de la intoxicación por PTX 251D incluye la reducción de las convulsiones con carbamazepina . Este fármaco actúa sobre las células VGSC afectadas. El fenobarbital también muestra efectos positivos al interactuar con los canales de Ca 2+ afectados . Entre los fármacos ineficaces se encuentran el diazepam y la dizocilpina . [1]