La pumiliotoxina 251D es un compuesto orgánico tóxico. Se encuentra en la piel de ranas venenosas de los géneros Dendrobates , Epipedobates , Minyobates y Phyllobates [1] [2] y sapos del género Melanophryniscus . [3] Su nombre proviene de la familia de las pumiliotoxinas (PTX) y su masa molecular de 251 daltons. Cuando la toxina ingresa al torrente sanguíneo a través de cortes en la piel o por ingestión, [4] puede causar hiperactividad , convulsiones , paro cardíaco y, en última instancia, la muerte. Es especialmente tóxico para los artrópodos (por ejemplo, mosquitos), incluso en concentraciones bajas (que se producen de forma natural). [5]
Los centros quirales de la pumiliotoxina 251D pueden dar varios estereoisómeros del compuesto. Sólo una forma de toxina está presente en la naturaleza y tiene propiedades tóxicas.
Dos enantiómeros de pumiliotoxina 251D. A la izquierda se muestra el enantiómero plus que es tóxico. En el lado derecho se muestra el enantiómero negativo, que no es tóxico.
La conformación de la cadena lateral de los sustituyentes en la posición C-2' juega un papel importante en la toxicidad del compuesto. [6]
La síntesis de pumiliotoxina 251D es bastante compleja y contiene múltiples pasos.
Uno de los materiales de partida de la síntesis incluye el derivado N-Boc del éster metílico de L-prolina (1). Luego, una reacción tipo Wittig seguida de deshidratación con cloruro de tionilo y piridina da como resultado el alqueno 2. Cuando el alqueno 2 se epoxida con ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), se forma el epóxido 3. Este luego reacciona con la sal de litio de dibromoalqueno (6) para producir el compuesto 7. La desprotección del compuesto 7 seguida de ciclación y yodación da como resultado yoduro de vinilo 8. Después de la purificación, esto produce el clorhidrato de pumiliotoxina (+)-251D (9).
La pumiliotoxina (-) -251D se puede sintetizar de manera similar con modificaciones menores en la síntesis general. [6]
Como muchos otros venenos para ranas, la pumiliotoxina 251D se origina en artrópodos . [6] [7] [8] Las ranas tienen una dieta de insectos que podrían contener la toxina que luego se acumula en las glándulas granulares secretoras de la piel de la rana. [6] Algunas especies de ranas del género Dendrobates pueden convertir la pumiliotoxina 251D en alopumiliotoxina 267A, que es cinco veces más tóxica que la pumiliotoxina 251D. [6] [9] Sólo uno de los enantiómeros puede ser hidroxilado a esta forma más potente de la toxina.
La falta de pumiliotoxina 251D en huevos y renacuajos confirma que la toxina no pasa de las ranas adultas a sus crías. [4] Por lo tanto, los renacuajos no están fácilmente protegidos de los depredadores.
En general, las pumiliotoxinas se conocen como moduladores positivos de los canales de sodio dependientes de voltaje (VGSC, proteínas de membrana ). La pumiliotoxina 251D no es tal veneno. Sin embargo, bloquea la entrada de iones Na + en VGSC de mamíferos.
La pumiliotoxina 251D es capaz de cambiar el V1/2. Este es el potencial al cual la probabilidad de apertura del sodio es la mitad del máximo. Tanto las curvas de activación como de inactivación en estado estacionario de cada VGSC de mamífero se desplazan a un potencial más negativo. [1]
PTX 251D desplaza el V1/2 de los VGSC de insectos incluso más que los VSGC de mamíferos. Esto explica por qué es especialmente tóxico para los insectos, como los mosquitos. Además, la presencia de PTX 251D da como resultado una permeabilidad seis veces mayor de los VGSC para los iones K + . Esto altera gravemente el delicado equilibrio sodio-potasio en el sistema nervioso.
El efecto de la pumiliotoxina 251D sobre las corrientes de los canales de potasio dependientes de voltaje (VGPC) es bastante pequeño. El tóxico afecta la cinética de desactivación del canal de potasio. Inhibe su inactivación. Este efecto aún está bajo investigación. [1]
PTX 251D también inhibe completamente la actividad de la ATPasa estimulada por Ca 2+ . [10] Esto da como resultado una menor recaptación de Ca 2+ y, por lo tanto, una alta concentración de Ca 2+ libre en el organismo. Esto puede estar relacionado con la potenciación y prolongación de la contracción muscular causada por la inhibición. [10]
Aún se desconoce el mecanismo de biotransformación de PTX 251D.
La pumiliotoxina es una toxina que se encuentra en las ranas dardo venenosas (género Dendrobates y Phyllobates). Afecta los canales de calcio, interfiriendo con la contracción de los músculos del corazón y del músculo esquelético.
PTX 251D tiene varios efectos. Induce rápidamente convulsiones y muerte a ratones e insectos ( siendo LD50 , respectivamente, 10 mg/kg y 150 ng/larva). [1] Estas convulsiones son el resultado de la distorsión incontrolable del equilibrio sodio-potasio en las neuronas . Esto es causado por la inhibición de las VGSC.
También actúa como depresor cardíaco, provocando un paro cardíaco. Esto puede explicarse por su efecto negativo sobre el VGSC cardíaco hNav1.5/β1. [1]
Aunque no se sabe qué tan bien penetra PTX 251D en el cerebro donde se originan las convulsiones, la observación de convulsiones puede explicarse mediante la inhibición de las VGPC. [1]
El tratamiento sintomático del envenenamiento por PTX 251D incluye reducir las convulsiones con carbamazepina . Este medicamento se dirige a los VGSC afectados. El fenobarbital también muestra efectos positivos al interactuar con los canales de Ca 2+ afectados . Los fármacos ineficaces incluyen diazepam y dizocilpina . [1]