Los cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (o transportadores ligados a sodio-glucosa , SGLT ) son una familia de transportadores de glucosa que se encuentran en la mucosa intestinal ( enterocitos ) del intestino delgado (SGLT1) y el túbulo proximal de la nefrona ( SGLT2 en PCT y SGLT1 en PST ). Contribuyen a la reabsorción renal de glucosa . En los riñones, el 100% de la glucosa filtrada en el glomérulo tiene que reabsorberse a lo largo de la nefrona (98% en PCT , a través de SGLT2). Si la concentración plasmática de glucosa es demasiado alta ( hiperglucemia ), la glucosa pasa a la orina ( glucosuria ) porque los SGLT están saturados con la glucosa filtrada.
Los transportadores unidos a sodio y glucosa (SGLT) son responsables del transporte activo de glucosa a través de las membranas celulares. SGLT1 y SGLT2 son los miembros más estudiados de esta familia. [1] [2] Tanto SGLT1 como SGLT2 funcionan como simportadores , utilizando la energía del gradiente de sodio creado por la ATPasa Na+/K+ para transportar glucosa en contra de su gradiente de concentración. [2] [3]
El SGLT2, codificado por el gen SLC5A2, se expresa predominantemente en los segmentos S1 y S2 del túbulo renal proximal y es responsable de aproximadamente el 97% de la reabsorción de glucosa en los riñones en condiciones normales. [2] [3] El SGLT1, codificado por el gen SLC5A1, se expresa principalmente en el túbulo proximal tardío (segmento S3) y representa el 3% restante de la reabsorción de glucosa. [2] [3]
Además de SGLT1 y SGLT2, hay otros 10 miembros en la familia de proteínas humanas SLC5A. [4]
El SLC5A4, también conocido como SGLT3, es un miembro de la familia de cotransportadores de sodio y glucosa. A diferencia de SGLT1 y SGLT2, que son transportadores de glucosa eficientes, el SGLT3 funciona principalmente como un sensor de glucosa en lugar de un transportador. Tiene una baja afinidad por la glucosa y no contribuye significativamente al transporte de glucosa a través de las membranas celulares. En cambio, el SGLT3 actúa como un canal iónico regulado por la glucosa, generando pequeñas corrientes despolarizantes en respuesta a la glucosa extracelular. Esta función de señalización eléctrica sugiere un papel en las vías de detección y señalización de la glucosa en lugar de en el transporte de la misma. [5] [6]
La familia SLC5 incluye transportadores para una amplia gama de sustratos además de la glucosa. Algunos miembros específicos de esta familia están especializados en el transporte de:
Cada uno de estos transportadores desempeña un papel específico en el metabolismo celular y la homeostasis, y a menudo utilizan gradientes de sodio para el transporte de sustrato de forma similar a los transportadores de glucosa de esta familia. [9] [6]
El transporte de glucosa a través de la membrana celular del túbulo proximal implica un proceso complejo de transporte activo secundario (también conocido como cotransporte). [3] Este proceso comienza con la ATPasa Na + /K + en la membrana basolateral . Esta enzima utiliza ATP para bombear 3 iones de sodio fuera de la célula hacia la sangre mientras lleva 2 iones de potasio hacia la célula. [10] Esta acción crea un gradiente de concentración de sodio a través de la membrana celular, con una concentración más baja dentro de la célula en comparación con la sangre y el lumen tubular. [3]
Las proteínas SGLT utilizan este gradiente de sodio para transportar glucosa a través de la membrana apical hacia el interior de la célula, incluso en contra del gradiente de concentración de glucosa. [11] [3] Este mecanismo es un ejemplo de transporte activo secundario. Una vez dentro de la célula, la glucosa se mueve a través de la membrana basolateral hacia los capilares peritubulares mediante miembros de la familia GLUT de uniportadores de glucosa . [3]
El SGLT1 y el SGLT2 se clasifican como simportadores porque mueven sodio y glucosa en la misma dirección a través de la membrana. [11] [3] Para mantener este proceso, el antiportador sodio-hidrógeno juega un papel crucial en la reposición de los niveles intracelulares de sodio. [12] [13] En consecuencia, el efecto neto del transporte de glucosa está acoplado con la extrusión de protones de la célula, y el sodio actúa como intermediario en este proceso. [12] [13]
Los inhibidores de SGLT2, también llamados gliflozinas , [14] se utilizan en el tratamiento de la diabetes tipo 2. SGLT2 solo se encuentra en los túbulos renales y junto con SGLT1 resorbe la glucosa en la sangre desde la orina que se forma. Al inhibir SGLT2 y no dirigirse a SGLT1, se excreta glucosa, lo que a su vez reduce los niveles de glucosa en sangre. Los ejemplos incluyen dapagliflozina (Farxiga en EE. UU., Forxiga en la UE), canagliflozina (Invokana) y empagliflozina (Jardiance). Se ha demostrado que ciertos inhibidores de SGLT2 reducen la mortalidad en la diabetes tipo 2. [15] La seguridad y eficacia de los inhibidores de SGLT2 no se han establecido en pacientes con diabetes tipo 1 , y la FDA no los ha aprobado para su uso en estos pacientes. [16]
En agosto de 1960, en Praga, Robert K. Crane presentó por primera vez su descubrimiento del cotransporte sodio-glucosa como mecanismo de absorción intestinal de glucosa. [17]
El descubrimiento del cotransporte por parte de Crane fue la primera propuesta de acoplamiento de flujo en biología. [18] [19]
Crane
en 1961 fue el primero en formular el concepto de cotransporte para explicar el transporte activo [7]. Específicamente, propuso que la acumulación de glucosa en el epitelio intestinal a través de la membrana del borde en cepillo estaba [está] acoplada al transporte descendente de Na+ a través del borde en cepillo. Esta hipótesis fue rápidamente probada, refinada y extendida [para] abarcar el transporte activo de una amplia gama de moléculas e iones en prácticamente todos los tipos de células.
p. 304. "La idea de esta época que permanece en todos los libros de texto actuales es la noción de
Robert Crane
publicada originalmente como apéndice a un artículo de simposio publicado en 1960 (
Crane
et al. 1960). El punto clave aquí era el 'acoplamiento de flujo', el
cotransporte
de sodio y glucosa en la membrana apical de la célula epitelial del intestino delgado. Medio siglo después, esta idea se ha convertido en una de las proteínas transportadoras más estudiadas (SGLT1), el cotransportador de sodio-glucosa.