En los vertebrados, las funciones de la melatonina se extienden a la sincronización de los ciclos sueño-vigilia, abarcando el tiempo sueño-vigilia y la regulación de la presión arterial , así como el control de la ritmicidad estacional ( ciclo circanual ), que incluye la reproducción, el engorde, la muda y la hibernación. [4] Sus efectos están mediados por la activación de los receptores de melatonina y su papel como antioxidante . [5] [6] [7] En plantas y bacterias, la melatonina sirve principalmente como un mecanismo de defensa contra el estrés oxidativo , lo que indica su importancia evolutiva. [8] Las mitocondrias , orgánulos clave dentro de las células, son los principales productores de melatonina antioxidante, [9] lo que subraya los "orígenes antiguos" de la molécula y su papel fundamental en la protección de las primeras células de las especies reactivas de oxígeno . [10] [11]
Luz visible que entra en el ojo y las vías de señalización en cascada, tanto positivas como negativas, que pueden llegar a las estructuras neuronales del cerebro de los mamíferos: cuando los ojos se exponen a la luz solar, la producción de melatonina de la glándula pineal se suprime, lo que da lugar a la secreción de hormonas que favorecen el estado de vigilia. Por el contrario, en ausencia de luz, la glándula pineal sintetiza melatonina sin cesar, lo que provoca una sensación de somnolencia y facilita el inicio del sueño.
Ritmo circadiano
En los mamíferos, la melatonina es fundamental para la regulación de los ciclos de sueño-vigilia, o ritmos circadianos. [19] El establecimiento de niveles regulares de melatonina en los bebés humanos ocurre alrededor del tercer mes después del nacimiento, con concentraciones máximas observadas entre la medianoche y las 8:00 am. [ 20 ] Se ha documentado que la producción de melatonina disminuye a medida que una persona envejece. [21] Además, se observa un cambio en el momento de la secreción de melatonina durante la adolescencia, lo que resulta en tiempos de sueño y vigilia retrasados, lo que aumenta su riesgo de trastorno de la fase de sueño retrasado durante este período. [22]
Las propiedades antioxidantes de la melatonina se reconocieron por primera vez en 1993. [23] Los estudios in vitro revelan que la melatonina neutraliza directamente varias especies reactivas de oxígeno , incluyendo hidroxilo (OH•), superóxido (O2−•), y especies reactivas de nitrógeno como el óxido nítrico (NO•). [24] [25] En las plantas, la melatonina trabaja sinérgicamente con otros antioxidantes, mejorando la eficacia general de cada antioxidante. [25] Se ha descubierto que este compuesto es dos veces más eficaz que la vitamina E , un conocido antioxidante lipofílico potente , para combatir el estrés oxidativo. [26] La promoción de la expresión de enzimas antioxidantes, como la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidasa, la glutatión reductasa y la catalasa, está mediada por vías de transducción de señales activadas por el receptor de melatonina. [12] [14]
La concentración de melatonina en la matriz mitocondrial es significativamente mayor que la que se encuentra en el plasma sanguíneo , [15] [16] [17] lo que enfatiza su papel no solo en la eliminación directa de radicales libres sino también en la modulación de la expresión de enzimas antioxidantes y el mantenimiento de la integridad mitocondrial. Este papel multifacético muestra la importancia fisiológica de la melatonina como antioxidante mitocondrial, una noción apoyada por numerosos académicos. [14] [15] [16] [17] [18]
Se reconoce la interacción de la melatonina con el sistema inmunológico , pero los detalles de estas interacciones siguen estando inadecuadamente definidos. [27] [28] [ necesita actualización ] Un efecto antiinflamatorio parece ser el más significativo. [ cita requerida ] La eficacia de la melatonina en el tratamiento de enfermedades ha sido objeto de ensayos limitados, y la mayoría de los datos disponibles derivan de estudios preliminares a pequeña escala. Se postula que cualquier impacto inmunológico beneficioso es atribuible a la acción de la melatonina sobre los receptores de alta afinidad (MT1 y MT2), que están presentes en las células inmunocompetentes. Las investigaciones preclínicas sugieren que la melatonina puede aumentar la producción de citocinas y promover la expansión de las células T , [29] mitigando potencialmente así las inmunodeficiencias adquiridas . [30]
Regulación del peso
Se cree que el potencial de la melatonina para regular el aumento de peso implica su efecto inhibidor sobre la leptina , una hormona que sirve como indicador a largo plazo del estado energético del cuerpo. [31] [32] La leptina es importante para regular el equilibrio energético y el peso corporal al indicar saciedad y reducir la ingesta de alimentos. La melatonina, al modular las acciones de la leptina fuera de las horas de vigilia, puede contribuir a la restauración de la sensibilidad a la leptina durante el día, contrarrestando así la resistencia a la leptina .
En bacterias , protistos , hongos y plantas, la síntesis de melatonina también involucra al triptófano como intermediario, pero se origina indirectamente a partir de la vía del shikimato. La vía comienza con D -eritrosa 4-fosfato y fosfoenolpiruvato , y en las células fotosintéticas , involucra además dióxido de carbono . Si bien las reacciones biosintéticas posteriores comparten similitudes con las de los animales, existen ligeras variaciones en las enzimas involucradas en las etapas finales. [35] [36]
La hipótesis de que la síntesis de melatonina ocurre dentro de las mitocondrias y los cloroplastos sugiere una importancia evolutiva y funcional de la melatonina en el metabolismo energético celular y los mecanismos de defensa contra el estrés oxidativo, lo que refleja los orígenes antiguos de la molécula y sus funciones multifacéticas en diferentes dominios de la vida . [37]
Mecanismo
Mecanismo de la biosíntesis de la melatonina
El mecanismo de biosíntesis de la melatonina se inicia con la hidroxilación del L -triptófano, un proceso que requiere que el cofactor tetrahidrobiopterina (THB) reaccione con el oxígeno y el hierro del sitio activo de la triptófano hidroxilasa. Aunque no se comprende por completo el mecanismo completo, se han propuesto dos mecanismos principales:
El primer mecanismo implica una transferencia lenta de un electrón del THB al oxígeno molecular (O 2 ), produciendo potencialmente un superóxido ( O−2). Este superóxido podría luego recombinarse con el radical THB para formar 4a-peroxipterina. La 4a-peroxipterina puede reaccionar con el hierro del sitio activo (II) para crear un intermedio hierro-peroxipterina o transferir directamente un átomo de oxígeno al hierro, facilitando la hidroxilación del L -triptófano.
Alternativamente, el segundo mecanismo propone que el oxígeno interactúa primero con el hierro (II) del sitio activo, formando superóxido de hierro (III). Esta molécula podría reaccionar luego con THB para formar un intermediario de hierro-peroxipterina.
Tras la formación de óxido de hierro (IV) a partir del intermediario hierro-peroxipterina, este óxido ataca selectivamente un doble enlace para producir un carbocatión en la posición C5 del anillo indólico. Un desplazamiento 1,2 posterior del hidrógeno y la pérdida de uno de los dos átomos de hidrógeno en C5 restaurarían la aromaticidad , produciendo 5-hidroxi- L -triptófano. [38]
La descarboxilación del 5-hidroxi- L -triptófano para producir 5-hidroxitriptamina es facilitada por una enzima descarboxilasa con fosfato de piridoxal (PLP) como cofactor. [39] El PLP forma una imina con el derivado del aminoácido, lo que facilita la ruptura del enlace carbono-carbono y la liberación de dióxido de carbono. La protonación de la amina derivada del triptófano restaura la aromaticidad del anillo de piridina , lo que conduce a la producción de 5-hidroxitriptamina y PLP. [40]
Se ha planteado la hipótesis de que la serotonina N -acetiltransferasa, con el residuo de histidina His122, desprotona la amina primaria de la 5-hidroxitriptamina. Esta desprotonación permite que el par solitario de la amina ataque al acetil-CoA, formando un intermediario tetraédrico . El tiol de la coenzima A actúa entonces como un grupo saliente cuando es atacado por una base general, produciendo N -acetilserotonina. [41]
El paso final en la biosíntesis de la melatonina implica la metilación de la N -acetilserotonina en la posición hidroxilo por SAM, lo que resulta en la producción de S -adenosil homocisteína (SAH) y melatonina. [40] [42]
La luz azul, especialmente en el rango de 460 a 480 nm , inhibe la biosíntesis de melatonina [45] , siendo el grado de supresión directamente proporcional a la intensidad y duración de la exposición a la luz. Históricamente, los seres humanos en climas templados experimentaron una exposición limitada a la luz azul del día durante los meses de invierno, recibiendo principalmente luz de fuentes que emitían luz predominantemente amarilla, como los incendios [46] Las bombillas incandescentes utilizadas ampliamente a lo largo del siglo XX emitían niveles relativamente bajos de luz azul [47] Se ha descubierto que la luz que contiene solo longitudes de onda superiores a 530 nm no suprime la melatonina en condiciones de luz brillante [48] El uso de anteojos que bloquean la luz azul en las horas previas a la hora de acostarse puede mitigar la supresión de melatonina [49] Además, se recomienda el uso de anteojos que bloqueen la luz azul durante las últimas horas antes de acostarse para las personas que necesitan adaptarse a una hora de acostarse más temprana, ya que la melatonina facilita el inicio del sueño [50] .
Metabolismo
La melatonina se metaboliza con una vida media de eliminación que varía de 20 a 50 minutos. [51] [2] [52] La vía metabólica primaria transforma la melatonina en 6-hidroximelatonina , que luego se conjuga con sulfato y se excreta en la orina como un producto de desecho. [53] Se metaboliza principalmente por la enzima hepática CYP1A2 y en menor medida por CYP1A1 , CYP2C19 y CYP1B1 . [53]
Medición
Tanto para fines de investigación como clínicos, los niveles de melatonina en humanos se pueden determinar mediante análisis de saliva o plasma sanguíneo. [54]
Un estudio publicado por el Journal of the American Medical Association (JAMA) en abril de 2023 encontró que un 12% de las 30 preparaciones de productos de melatonina analizadas tenían cantidades de melatonina dentro del ±10% de las cantidades especificadas en sus etiquetas. Se encontró que algunos suplementos contenían hasta un 347% del contenido declarado de melatonina. En Europa, la melatonina está clasificada como un ingrediente farmacéutico activo , lo que destaca la supervisión regulatoria de su uso y distribución. Por el contrario, a partir de 2022 [actualizar], Estados Unidos estaba considerando la inclusión de la melatonina en las prácticas de preparación de compuestos farmacéuticos . Un estudio anterior de 2022 concluyó que el consumo de productos de melatonina no regulados puede exponer a las personas, incluidos los niños, a cantidades de melatonina que van desde 40 a 130 veces más altas que los niveles recomendados cuando los productos se usan "según las indicaciones". [58]
Historia
Descubrimiento
El descubrimiento de la melatonina está vinculado al estudio de los cambios de color de la piel en algunos anfibios y reptiles, un fenómeno observado inicialmente a través de la administración de extractos de la glándula pineal. [59] [60] En 1917, Carey Pratt McCord y Floyd P. Allen descubrieron que la alimentación con extractos de las glándulas pineales de las vacas hacía que la piel de los renacuajos se aclarara al contraer los melanóforos epidérmicos oscuros . [61] [62]
La hormona melatonina fue aislada en 1958 por Aaron B. Lerner , profesor de dermatología , y su equipo de la Universidad de Yale . Motivados por la posibilidad de que una sustancia de la glándula pineal pudiera ser beneficiosa en el tratamiento de enfermedades de la piel , extrajeron e identificaron la melatonina a partir de extractos de glándula pineal bovina. [63] Investigaciones posteriores a mediados de la década de 1970 realizadas por Lynch y otros demostraron que la producción de melatonina sigue un ritmo circadiano en las glándulas pineales humanas. [64]
La etimología de la melatonina se deriva de sus propiedades aclarantes de la piel. Como se detalla en su publicación en el Journal of the American Chemical Society , [66] Lerner y sus colegas propusieron el nombre melatonina, derivado de las palabras griegas melas , que significa 'negro' u 'oscuro', y tonos , que significa 'trabajo', [67] 'color' [68] o 'suprimir'. [69] Esta convención de nomenclatura sigue la de la serotonina , otro agente que afecta el color de la piel, descubierto en 1948 como modulador del tono vascular , que influyó en su nombre basado en su efecto vasoconstrictor sérico. [70] Por lo tanto, la melatonina recibió el nombre acertado para reflejar su papel en la prevención del oscurecimiento de la piel, destacando la intersección de la bioquímica y la lingüística en el descubrimiento científico. [66]
Aparición
Animales y humanos
En los vertebrados, la melatonina se produce en la oscuridad, por lo tanto, generalmente por la noche, por la glándula pineal , una pequeña glándula endocrina [71]
ubicada en el centro del cerebro pero fuera de la barrera hematoencefálica . La información de luz/oscuridad llega a los núcleos supraquiasmáticos desde las células ganglionares fotosensibles de la retina de los ojos [72] [73] en lugar de la señal de melatonina (como se postuló alguna vez). Conocida como "la hormona de la oscuridad", la aparición de melatonina al anochecer promueve la actividad en los animales nocturnos (activos de noche) y el sueño en los diurnos , incluidos los humanos. [74]
En los seres humanos, se producen aproximadamente 30 μg de melatonina al día y el 80 % de la cantidad total se produce durante la noche. La concentración plasmática máxima de melatonina durante la noche es de 80 a 120 pg/ml y las concentraciones durante el día están entre 10 y 20 pg/ml. [75] [76]
Muchos animales y humanos utilizan la variación en la duración de la producción de melatonina cada día como un reloj estacional. [77] En animales, incluidos los humanos, [78] el perfil de la síntesis y secreción de melatonina se ve afectado por la duración variable de la noche en verano en comparación con el invierno. El cambio en la duración de la secreción sirve así como una señal biológica para la organización de funciones estacionales dependientes de la duración del día ( fotoperiódicas ), como la reproducción, el comportamiento, el crecimiento del pelaje y la coloración del camuflaje en animales estacionales. [78] En los reproductores estacionales que no tienen largos períodos de gestación y que se aparean durante las horas de luz del día más largas, la señal de melatonina controla la variación estacional en su fisiología sexual, y la melatonina exógena puede inducir efectos fisiológicos similares en animales, incluidos los pájaros miná [79] y los hámsteres. [80] La melatonina puede suprimir la libido al inhibir la secreción de la hormona luteinizante y la hormona estimulante del folículo de la glándula pituitaria anterior , especialmente en mamíferos que tienen una temporada de reproducción cuando las horas de luz del día son largas. La melatonina inhibe la reproducción de las hembras de día largo , mientras que estimula la reproducción de las hembras de día corto . En las ovejas, la administración de melatonina también ha demostrado tener un efecto antioxidante e inmunomodulador en las crías estresadas prenatalmente, ayudándolas a sobrevivir los primeros días cruciales de sus vidas. [81]
Durante la noche, la melatonina regula la leptina , reduciendo sus niveles.
Los cetáceos han perdido todos los genes que sintetizan la melatonina, así como los que codifican para sus receptores. [82] Se cree que esto está relacionado con su patrón de sueño unihemisférico (un hemisferio cerebral a la vez). Se han encontrado tendencias similares en los sirenios . [82]
Plantas
Hasta su identificación en plantas en 1987, durante décadas se creyó que la melatonina era principalmente una neurohormona animal. Cuando se identificó la melatonina en extractos de café en la década de 1970, se creyó que era un subproducto del proceso de extracción. Sin embargo, posteriormente se ha encontrado melatonina en todas las plantas que se han investigado. Está presente en todas las diferentes partes de las plantas, incluidas las hojas, los tallos, las raíces, los frutos y las semillas, en proporciones variables. [8] [83] Las concentraciones de melatonina difieren no solo entre especies de plantas, sino también entre variedades de la misma especie dependiendo de las condiciones agronómicas de crecimiento, variando desde picogramos hasta varios microgramos por gramo. [36] [84] Se han medido concentraciones notablemente altas de melatonina en bebidas populares como el café, el té, el vino y la cerveza, y en cultivos como el maíz, el arroz, el trigo, la cebada y la avena. [8] En algunos alimentos y bebidas comunes, incluidos el café [8] y las nueces, [85] se ha estimado o medido que la concentración de melatonina es suficientemente alta como para elevar el nivel de melatonina en sangre por encima de los valores basales diurnos.
Aunque no se ha establecido claramente el papel de la melatonina como hormona vegetal, su participación en procesos como el crecimiento y la fotosíntesis está bien establecida. Solo se ha demostrado evidencia limitada de ritmos circadianos endógenos en los niveles de melatonina en algunas especies de plantas y no se han descrito receptores unidos a la membrana análogos a los conocidos en animales. Más bien, la melatonina desempeña funciones importantes en las plantas como regulador del crecimiento, así como protector del estrés ambiental. Se sintetiza en las plantas cuando están expuestas tanto a estreses biológicos, por ejemplo, infección por hongos, como a estreses no biológicos como temperaturas extremas, toxinas, aumento de la salinidad del suelo , sequía, etc. [36] [86] [87]
El estrés oxidativo inducido por herbicidas se ha mitigado experimentalmente in vivo en un arroz transgénico con alto contenido de melatonina . [88] [89] [90] Estudios realizados en lechuga cultivada en condiciones de suelo salino han demostrado que la aplicación de melatonina mitiga significativamente los efectos nocivos de la salinidad. La aplicación foliar aumenta el número de hojas, su superficie, aumenta el peso fresco y el contenido de clorofila a y clorofila b, y el contenido de carotenoides en comparación con plantas no tratadas con melatonina. [90]
Se ha observado que la melatonina reduce la tolerancia al estrés en Phytophthora infestans en sistemas planta-patógeno. [92] La compañía farmacéutica danesa Novo Nordisk ha utilizado levadura genéticamente modificada ( Saccharomyces cerevisiae ) para producir melatonina. [93]
Bacteria
La melatonina es producida por las α-proteobacterias y las cianobacterias fotosintéticas. No hay informes de su presencia en arqueas, lo que indica que la melatonina se originó en bacterias [11], probablemente para proteger a las primeras células de los efectos dañinos del oxígeno en la atmósfera de la Tierra primitiva. [10]
Novo Nordisk ha utilizado Escherichia coli genéticamente modificada para producir melatonina. [94] [95]
Arqueas
En 2022, el descubrimiento de la serotonina N-acetiltransferasa (SNAT) , la penúltima enzima limitante de la velocidad en la vía biosintética de la melatonina , en la arqueona Thermoplasma volcanium [96] coloca firmemente la biosíntesis de melatonina en los tres dominios principales de la vida, remontándose a unos 4 mil millones de años atrás. [97]
Productos alimenticios
Se ha informado de la presencia natural de melatonina en alimentos como las cerezas ácidas (entre 0,17 y 13,46 ng/g), [98] los plátanos, las ciruelas, las uvas, el arroz, los cereales, las hierbas, [99] el aceite de oliva, el vino [100] y la cerveza. [101] El consumo de leche y cerezas ácidas puede mejorar la calidad del sueño. [102] Cuando las aves ingieren alimentos vegetales ricos en melatonina, como el arroz, la melatonina se une a los receptores de melatonina en sus cerebros. [103] Cuando los seres humanos consumen alimentos ricos en melatonina, como el plátano, la piña y la naranja, los niveles de melatonina en sangre aumentan significativamente. [104]
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