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Acetilserotonina O-metiltransferasa

La N-acetilserotonina O-metiltransferasa , también conocida como ASMT , es una enzima que cataliza la reacción final en la biosíntesis de la melatonina : la conversión de normelatonina en melatonina. Esta reacción está incluida en la vía metabólica más general del triptófano . La enzima también cataliza una segunda reacción en el metabolismo del triptófano: la conversión de 5-hidroxi-indoleacetato en 5-metoxi-indoleacetato. La otra enzima que cataliza esta reacción es la proteína similar a la n-acetilserotonina-o-metiltransferasa. [5]

En los seres humanos, la enzima ASMT está codificada por el gen pseudoautosómico ASMT . Existe una copia cerca de los extremos de los brazos cortos tanto del cromosoma X como del cromosoma Y. [ 6] [7]

Estructura y localización de los genes

La N-acetilserotonina O-metiltransferasa es una enzima codificada por genes ubicados en la región pseudoautosómica de los cromosomas X e Y, y se encuentra con mayor abundancia en la glándula pineal y la retina de los humanos. [8] La estructura de la N-acetilserotonina O-metiltransferasa se ha determinado mediante difracción de rayos X. [9]

Clase de enzima y función

La N-acetilserotonina O-metiltransferasa se puede clasificar en tres tipos de grupos funcionales enzimáticos: transferasas , transferidores de grupos de un carbono y metiltransferasas . [10]

Cataliza dos reacciones en la vía metabólica del triptófano , y ambas pueden atribuirse a la serotonina . La serotonina tiene muchos destinos en esta vía, y la N-acetilserotonina O-metiltransferasa cataliza reacciones en dos de estos destinos. La enzima se ha estudiado principalmente por su catálisis del paso final de la vía de la serotonina a la melatonina, pero también cataliza una de las reacciones en el proceso de múltiples pasos de serotonina → 5-metoxi-indolacetato.

Sinónimos

Los sinónimos de N-acetilserotonina O-metiltransferasa son hidroxiindol O-metiltransferasa (HIOMT), acetilserotonina O-metiltransferasa (ASMT), acetilserotonina N-metiltransferasa , acetilserotonina metiltransferasa (cromosoma Y). [10] El sinónimo más comúnmente utilizado es hidroxiindol O-metiltransferasa (HIOMT).

Organismos

La N-acetilserotonina O-metiltransferasa se encuentra tanto en procariotas como en eucariotas . Se encuentra en las bacterias Rhodopirellula baltica y Chromobacterium violaceum . También se encuentra en los siguientes eucariotas: Gallus gallus (pollo), Bos taurus (vaca), Homo sapiens (humano), Macaca mulatta (mono rhesus) y Rattus norvegicus (rata). [10]

Secuencias de aminoácidos

El ganado bovino Bos taurus tiene 350 aminoácidos [10] y la secuencia de aminoácidos es:

Español MCSQEGEGYSLLKEYANAFMVSQVLFAACELGVFELLAEALEPLDSAAVSSHLGSSPGD RAATEHLCVPEAAAASRREGRKSCVCKHGARQHLPGERQPQVPAGHAAVRGQDRLRLLAP PGEAVREGRNQYLKAFGIPSEELFSAIYRSEDERLQFMQGLQDVWRLEGATVLAAFDLS PFPLICDLGGGSGALAKACVSLYPGCRAIVFDIPGVVQIAKRHFSASEDERISFHEGDFKDALPEADLYILARVLHDWTDAKCSHLLQRVYRACRTGGGILVIESLLDTDGRGPLTT LLYSLNMLVQTEGRERTPGRSTARSVGPAASETCGDGGRGEPTMLSWPGNQACSV

Para el Homo sapiens (humano) con 373 aminoácidos [10] la secuencia es:

Español MGSSEDQAYRLLNDYANGFMVSQVLFAACELGVFDLLAEAPGPLDVAAVAAGVRASAHG TELLLDICVSLKLLKVETRGGKAFYRNTELSSDYLTTVSPTSQCSMLKYMGRTSYRCWG HLADAVREGRNQYLETFGVPAEELFTAIYRSEGERLQFMQALQEVWSVNGRSVLTAFDL SVFPLMCDLGGTRIKLETIILSKLSQGQKTKHRVFSLIGGAGALAKECMSLYPGCKITV FDIPEVVWTAKQHFSFQEEEQIDFQEGDFFKDPLPEADLYILARVLHDWADGKCSHLLE RIYHTCKPGGGILVIESLLDEDRRGPLLTQLYSLNMLVQTEGQERTPTHYHMLLSSAGF RDFQFKKTGAIYDAILARK

Empalme alternativo

El gen humano HOIMT tiene una longitud de aproximadamente 35 kb y contiene entre 9 y 10 exones . El gen puede empalmarse alternativamente para formar al menos tres posibles isoformas , aunque cada una de estas isoformas tiene el mismo papel en la biosíntesis de la melatonina. También se ha descubierto que el gen contiene múltiples regiones promotoras, lo que indica que existen múltiples mecanismos de regulación. [7]

Expresión en células inmunes

Estudios recientes encontraron transcripciones de ARN mensajero (ARNm) del gen HOIMT en linfocitos B , linfocitos T colaboradores , linfocitos T citotóxicos y linfocitos citolíticos naturales en humanos. Este hallazgo, junto con la investigación sobre el empalme alternativo del ARNm de HOIMT , sugiere que la hidroxiindol O-metiltransferasa (sinónimo de N-acetilserotonina O-metiltransferasa ) desempeña un papel en el sistema inmunológico humano, además de sus funciones en el sistema endocrino y nervioso. En otras palabras, el gen puede expresarse en varias isoformas en diferentes células del cuerpo. [11]

Reacciones catalizadas

En la vía metabólica del triptófano, la N-acetilserotonina O-metiltransferasa cataliza dos reacciones independientes. La primera reacción que se muestra (Figura 2) es la reacción de la N-acetilserotonina a la N-acetil-5-metoxi-triptamina. La S-adenosil-L-metionina se utiliza como sustrato y se convierte en S-adenosil-L-homocisteína. [12] Figura 2 : Reacción catalizada por la N-acetilserotonina O-metiltransferasa


La figura 3 es la misma reacción que la anterior, pero la figura proporciona una imagen más clara de cómo el reactivo procede a convertirse en producto utilizando N-acetilserotonina O-metiltransferasa además del sustrato. [10]

Figura 3 : Función de la N-acetilserotonina O-metiltransferasa


La segunda reacción (Figura 4) catalizada por la N-Acetilserotonina O-metiltransferasa en la vía del metabolismo del triptófano es: S-Adenosil-L-metionina + 5-Hidroxiindoleacetato ↔ S-Adenosil-L-homocisteína + 5-Metoxiindoleacetato. [10]

Figura 4 : Segunda reacción catalizada por la N-acetilserotonina O-metiltransferasa


La figura 5 es un esquema más general de la vía de reacción de la serotonina a la melatonina. El número 2.1.1.4 se refiere al número de la Comisión de Enzimas (número EC) para la N-acetilserotonina O-metiltransferasa . Estos dos pasos están incluidos en la vía metabólica del triptófano, que es muy activa. [13]

Figura 5 : Ruta serotonina → melatonina


Implicaciones clínicas

Tumores

Existen evidencias de una alta expresión del gen HIOMT en los tumores del parénquima pineal (TPP). Este hallazgo ha llevado al estudio de la expresión génica variable como marcador diagnóstico de dichos tumores. Los niveles anormalmente altos de HIOMT en estas glándulas podrían servir como indicación de la existencia de TPP en el cerebro. [14]

Trastornos psiquiátricos

Los niveles de melatonina se utilizan como un marcador de rasgo para los trastornos del estado de ánimo, lo que significa que los niveles anormales de melatonina se pueden utilizar junto con otros criterios de diagnóstico para determinar si existe un trastorno del estado de ánimo (por ejemplo, trastorno afectivo estacional , trastorno bipolar o trastorno depresivo mayor ). Los niveles de melatonina también se pueden utilizar como un marcador de estado, lo que contribuye a las conclusiones sobre la gravedad de la enfermedad de un paciente en un momento dado. Debido a que los estudios han demostrado una correlación directa entre la cantidad de hidroxiindol-O-metiltransferasa en la glándula pineal y el nivel de melatonina, el conocimiento adicional de HIOMT podría proporcionar información valiosa sobre la naturaleza y el inicio de estos trastornos perjudiciales. [15]

Trastornos del desarrollo

Se encontró que los sujetos con autismo tenían niveles significativamente más bajos de melatonina y acetilserotonina O-metiltransferasa (ASMT) que los controles. [16]

Análisis de vínculos

Existe un polimorfismo de alta frecuencia en la región PAR de los cromosomas sexuales, donde se encuentra el gen HIOMT. El análisis de ligamiento de un locus enfermo con un polimorfismo de alta frecuencia en esta región podría proporcionar información vital sobre el papel de este gen en los trastornos genéticos. [17]

Investigación adicional

HIOMT como reactivo limitante en la vía biosintética de la melatonina

Ha habido cierta controversia sobre el poder regulador de la hidroxiindol-O-metiltransferasa en la producción de melatonina. En 2001, se sostuvo que otra enzima en la vía, la N-acetiltransferasa (NAT), era el reactivo limitante en la producción de melatonina. [18] Sin embargo, hallazgos recientes han sugerido que la HIOMT, no la NAT, es el reactivo limitante, y se ha demostrado que existe una correlación directa entre la expresión de HIOMT y los niveles de melatonina. [19]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000196433 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000093806 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Kanehisa M.; Goto S.; Hattori M.; Aoki-Kinoshita KF; Itoh M.; Kawashima S.; Katayama T.; Araki M.; Hirakawa M.; et al. (2006). "De la genómica a la genómica química: nuevos desarrollos en KEGG". Nucleic Acids Res . 34 (90001): D354–357. doi :10.1093/nar/gkj102. PMC 1347464 . PMID  16381885. [Véase también los comentarios en el sitio web de Thomson]
  6. ^ Donohue SJ, Roseboom PH, Illnerova H, Weller JL, Klein DC (octubre de 1993). "Hidroxiindol-O-metiltransferasa humana: presencia del fragmento LINE-1 en un clon de ADNc y ARNm pineal". DNA Cell Biol . 12 (8): 715–27. doi :10.1089/dna.1993.12.715. PMID  8397829.
  7. ^ ab Rodriguez IR, Mazuruk K, Schoen TJ, Chader GJ (diciembre de 1994). "Análisis estructural del gen de la hidroxiindol-O-metiltransferasa humana. Presencia de dos promotores distintos". J. Biol. Chem . 269 (50): 31969–77. doi : 10.1016/S0021-9258(18)31790-3 . PMID  7989373.
  8. ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): ASMT del cromosoma x - 300015
  9. ^ Botros HG, Legrand P, Pagan C, Bondet V, Weber P, Ben-Abdallah M, et al. (enero de 2013). "Estructura cristalina y mapeo funcional de la ASMT humana, la última enzima de la vía de síntesis de melatonina". Journal of Pineal Research . 54 (1): 46–57. doi :10.1111/j.1600-079x.2012.01020.x. PMID  22775292. S2CID  205836404.
  10. ^ abcdefg Enzima 2.1.1.4 en la base de datos de vías KEGG .
  11. ^ Pozo D, García-Mauriño S, Guerrero JM, Calvo JR (agosto de 2004). "Expresión de ARNm del receptor nuclear RZR/RORalpha, el receptor de membrana de melatonina MT y la hidroxindole-O-metiltransferasa en diferentes poblaciones de células inmunes humanas". J. Pineal Res . 37 (1): 48–54. doi :10.1111/j.1600-079X.2004.00135.x. PMID  15230868. S2CID  22197004.
  12. ^ Caspi R, Foerster H, Fulcher CA, Hopkinson R, Ingraham J, Kaipa P, Krummenacker M, Paley S, Pick J, Rhee SY, Tissier C, Zhang P, Karp PD (enero de 2006). "MetaCyc: una base de datos multiorganismo de vías metabólicas y enzimas" (PDF) . Nucleic Acids Res . 34 (número de la base de datos): D511–6. doi :10.1093/nar/gkj128. PMC 1347490. PMID  16381923 . 
  13. ^ Maltsev N, Glass E, Sulakhe D, Rodriguez A, Syed MH, Bompada T, Zhang Y, D'Souza M (enero de 2006). "PUMA2: análisis de alto rendimiento basado en cuadrículas de genomas y vías metabólicas". Nucleic Acids Res . 34 (número de la base de datos): D369–72. doi :10.1093/nar/gkj095. PMC 1347457. PMID  16381888 . 
  14. ^ Fèvre-Montange M, Champier J, Szathmari A, Wierinckx A, Mottolese C, Guyotat J, Figarella-Branger D, Jouvet A, Lachuer J (julio de 2006). "El análisis de microarrays revela patrones diferenciales de expresión génica en tumores de la región pineal". J. Neuropathol. Exp. Neurol . 65 (7): 675–84. doi : 10.1097/01.jnen.0000225907.90052.e3 . PMID  16825954.
  15. ^ Srinivasan V, Smits M, Spence W, Lowe AD, Kayumov L, Pandi-Perumal SR, Parry B, Cardinali DP (2006). "Melatonina en trastornos del estado de ánimo". World J. Biol. Psychiatry . 7 (3): 138–51. doi :10.1080/15622970600571822. PMID  16861139. S2CID  21794734.
  16. ^ "Estudios genéticos investigan el papel de la hormona del sueño en el autismo". 13 de noviembre de 2011.
  17. ^ Yi H, Donohue SJ, Klein DC, McBride OW (febrero de 1993). "Localización del gen de la hidroxiindol-O-metiltransferasa en la región pseudoautosómica: implicaciones para el mapeo de trastornos psiquiátricos". Hum. Mol. Genet . 2 (2): 127–31. doi :10.1093/hmg/2.2.127. PMID  8098975.
  18. ^ Djeridane Y, Touitou Y (abril de 2001). "La administración crónica de diazepam afecta de forma diferencial la síntesis de melatonina en las glándulas pineal y harderiana de ratas". Psicofarmacología . 154 (4): 403–7. doi :10.1007/s002130000631. PMID  11349394. S2CID  22918068.
  19. ^ Reiter RJ, Tan DX, Terron MP, Flores LJ, Czarnocki Z (2007). "Melatonina y sus metabolitos: nuevos hallazgos sobre su producción y sus acciones de eliminación de radicales" (PDF) . Acta Biochim. Pol . 54 (1): 1–9. doi : 10.18388/abp.2007_3264 . PMID  17351668.

Lectura adicional

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