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EZH2

El potenciador del homólogo 2 de zeste (EZH2) es una enzima histona-lisina N-metiltransferasa ( EC 2.1.1.43 ) codificada por el gen EZH2 , que participa en la metilación de histonas y, en última instancia, en la represión transcripcional . [5] EZH2 cataliza la adición de grupos metilo a la histona H3 en la lisina 27, [6] mediante el uso del cofactor S-adenosil-L-metionina . La actividad de metilación de EZH2 facilita la formación de heterocromatina, por lo que silencia la función del gen. [5] La remodelación de la heterocromatina cromosómica por EZH2 también es necesaria durante la mitosis celular.

EZH2 es el componente enzimático funcional del complejo represivo Polycomb 2 ( PRC2 ), que es responsable del desarrollo embrionario saludable a través del mantenimiento epigenético de los genes responsables de regular el desarrollo y la diferenciación . [7] EZH2 es responsable de la actividad de metilación de PRC2, y el complejo también contiene proteínas necesarias para una función óptima ( EED , SUZ12 , JARID2 , AEBP2 , RbAp46/48 y PCL ). [8]

La mutación o sobreexpresión de EZH2 se ha relacionado con muchas formas de cáncer. [9] EZH2 inhibe los genes responsables de suprimir el desarrollo de tumores, y el bloqueo de la actividad de EZH2 puede ralentizar el crecimiento del tumor. EZH2 ha sido el objetivo de la inhibición porque está regulado positivamente en múltiples cánceres, incluidos, entre otros, el cáncer de mama, [10] próstata , [11] melanoma , [12] y cáncer de vejiga. [13] Las mutaciones en el gen EZH2 también están asociadas con el síndrome de Weaver , un trastorno congénito raro , [14] y EZH2 está involucrado en causar síntomas neurodegenerativos en el trastorno del sistema nervioso, ataxia telangiectasia . [15]

Función

EZH2 es la subunidad catalítica del complejo represivo Polycomb 2 (PRC2). [16] La actividad catalítica de EZH2 depende de la formación de un complejo con al menos otros dos componentes de PRC2, SUZ12 y EED . [17]

Como metiltransferasa de histonas (HMTasa), la función principal de EZH2 es metilar Lys-27 en la histona 3 (H3K27me) transfiriendo un grupo metilo del cofactor S-adenosil-L-metionina (SAM). EZH2 es capaz de mono-, di- y tri- metilar H3K27 y se ha asociado con una variedad de funciones biológicas, incluida la regulación transcripcional en la hematopoyesis , el desarrollo y la diferenciación celular . [17] [18] [19] [20]

También se ha identificado que EZH2 es capaz de metilar proteínas no histonas . [17] [18]

Represión de la transcripción

EZH2, como parte de PRC2, cataliza la trimetilación de H3K27 ( H3K27me3 ), que es una modificación de histona que se ha caracterizado como parte del código de histonas . [16] [20] [21] [22] El código de histonas es la teoría de que las modificaciones químicas, como la metilación , la acetilación y la ubiquitinación , de las proteínas histonas desempeñan papeles distintivos en la regulación epigenética de la transcripción genética . La catálisis mediada por EZH2 de H3K27me3 está asociada con la represión de la transcripción a largo plazo. [16] [20] [21]

EZH2, así como otras proteínas del grupo Polycomb, están involucradas en el establecimiento y mantenimiento de la represión genética a través de la división celular . [17] [20] Se cree que este estado represivo transcripcionalmente se debe a la metilación de H3K27 mediada por PRC2/EZH2-EED y al reclutamiento posterior de PRC1 que facilita la condensación de la cromatina y la formación de heterocromatina . [20] La heterocromatina es cromatina muy compacta que limita la accesibilidad de la maquinaria de transcripción al ADN subyacente, suprimiendo así la transcripción. [23]

Durante la división celular, la formación de heterocromatina es necesaria para la segregación cromosómica adecuada . [24] El complejo PRC2/EED-EZH2 también puede estar involucrado en el reclutamiento de metiltransferasas de ADN ( DNMT ), lo que resulta en una mayor metilación del ADN , otra capa epigenética de represión de la transcripción. [16] [17] Los genes específicos que se han identificado como objetivos de la represión transcripcional mediada por EZH2 incluyen HOXA9 , HOXC8 , MYT1 , CDKN2A y genes objetivo del ácido retinoico . [16]

Activación de la transcripción

En el cáncer, EZH2 puede desempeñar un papel en la activación de la transcripción, independientemente de PRC2 . [17] En las células de cáncer de mama, se ha demostrado que EZH2 activa los genes diana de NF-κB , que están involucrados en las respuestas a los estímulos. [17] El papel funcional de esta actividad y su mecanismo aún se desconocen.

Desarrollo y diferenciación celular

EZH2 desempeña un papel esencial en el desarrollo. En particular, ayuda a controlar la represión transcripcional de genes que regulan la diferenciación celular. [17] [18] [20] [21] En las células madre embrionarias, la trimetilación de H3K27me3 mediada por EZH2 en regiones que contienen genes de desarrollo parece ser importante para el mantenimiento de la diferenciación celular normal. [20] H3K27me3 también es importante para impulsar la inactivación del cromosoma X , el silenciamiento de un cromosoma X en las hembras durante el desarrollo. [22] Durante la inactivación del cromosoma X, se cree que EZH2 está involucrado en el inicio de la formación de heterocromatina mediante la trimetilación de H3K27 y que otras metiltransferasas de histonas y marcas de histonas pueden estar involucradas en el mantenimiento del estado silenciado. [25]

Además, se ha identificado a EZH2 como una proteína esencial implicada en el desarrollo y la diferenciación de las células B y T. [18] H3K27me3 está implicada en la supresión de genes que promueven la diferenciación, manteniendo así un estado indiferenciado de las células B y T y desempeñando un papel importante en la regulación de la hematopoyesis . [18] [26] [27]

Regulación de la actividad de EZH2

La actividad de EZH2 está regulada por la fosforilación postraduccional de los residuos de treonina y serina en EZH2. [28] Específicamente, la fosforilación de T350 se ha relacionado con un aumento en la actividad de EZH2 mientras que la fosforilación de T492 y S21 se ha relacionado con una disminución en la actividad de EZH2. [21] [28] Se ha sugerido que la fosforilación de T492 interrumpe los contactos entre EZH2 humano y sus socios de unión en el complejo PRC2, lo que dificulta su actividad catalítica. [21]

Además de la fosforilación, también se ha demostrado que la actividad de PRC2/EZH2-EED se ve antagonizada por marcas de histonas activadoras de la transcripción, como la acetilación de H3K27 ( H3K27ac ) y la metilación de H3K36 ( H3K36me ). [21] [29]

La expresión de EZH2 está regulada por la señalización de estrógeno en el epitelio mamario normal humano y en los cánceres de mama humanos. [30]

Actividad enzimática

La función de EZH2 depende en gran medida de su reclutamiento por el complejo PRC2. En particular, la proteína de repetición WD40 del desarrollo del ectodermo embrionario (EED) y la proteína de dedo de zinc supresora de zeste 12 (SUZ12) son necesarias para estabilizar la interacción de EZH2 con su sustrato de histona [31] [32] Recientemente, se han identificado dos isoformas de EZH2 generadas a partir del empalme alternativo en humanos: EZH2α y EZH2β. [33] Ambas isoformas contienen elementos que se han identificado como importantes para la función de EZH2, incluida la señal de localización nuclear , los sitios de unión de EED y SUZ12, así como el dominio SET conservado. [33] La mayoría de los estudios hasta ahora se han centrado en la isoforma más larga EZH2α, pero se ha demostrado que EZH2β, que carece de los exones 4 y 8, es activa. [33] Además, los complejos PRC2/EZH2β actúan sobre genes distintos de los de su contraparte PRC2/EZH2α, lo que sugiere que cada isoforma puede actuar para regular un subconjunto específico de genes. [33] Evidencia adicional sugiere que EZH2 también puede ser capaz de metilar lisina independientemente de la asociación con PRC2, cuando EZH2 está altamente regulado positivamente. [17]

Metilación de lisina

La lisina puede metilarse hasta tres veces en su grupo amonio terminal.

La metilación es la adición de un -CH3 , o grupo metilo, a otra molécula. En biología, la metilación es catalizada típicamente por enzimas, y los grupos metilo se añaden comúnmente a proteínas o ácidos nucleicos. En la metilación catalizada por EZH2, el aminoácido lisina en la histona h3 está metilado. Este residuo de aminoácido puede metilarse hasta tres veces en su grupo amonio terminal . Estas lisinas metiladas son importantes en el control de la expresión génica de mamíferos y tienen un papel funcional en la formación de heterocromatina , la inactivación del cromosoma X y la regulación transcripcional. [34] En los cromosomas de mamíferos, la metilación de la lisina de la histona puede activar o reprimir genes dependiendo del sitio de metilación. Trabajos recientes han demostrado que al menos parte de la función de silenciamiento del complejo EZH2 es la metilación de la histona H3 en la lisina 27. [35] La metilación, y otras modificaciones, tienen lugar en las histonas. Las modificaciones de metilo pueden afectar la unión de las proteínas a estas histonas y activar o inhibir la transcripción . [24]

Mecanismo de catálisis

Alineación de STAMP de los dominios SET EZH2 (amarillo; PDB: 4MI0) y SET7/9 humano (cian; PDB:1O9S) con SAM (rojo) y lisina (azul) unidos.

La EZH2 es un miembro de la familia de dominios SET de metiltransferasas de lisina que funcionan para agregar grupos metilo a las cadenas laterales de lisina de las proteínas sustrato . [36] Las metiltransferasas SET dependen de un cofactor de S-adenosil metionina (SAM) para actuar como donante de metilo para su actividad catalítica. Las proteínas del dominio SET se diferencian de otras metiltransferasas dependientes de SAM en que unen su sustrato y cofactor SAM en lados opuestos del sitio activo de la enzima. Esta orientación del sustrato y el cofactor permite que SAM se disocie sin interrumpir la unión del sustrato y puede conducir a múltiples rondas de metilación de lisina sin disociación del sustrato. [36]

Aunque no se ha determinado una estructura cristalina unida al sustrato o unida a SAM para EZH2, la alineación de la estructura STAMP con la metiltransferasa SET7/9 humana muestra residuos de tirosina conservados en posiciones casi idénticas dentro del supuesto sitio activo de EZH2.

Alineación de STAMP de residuos de sitios activos de EZH2 (amarillo; PDB: 4MI0) y SET7/9 humano (cian; PDB:1O9S)

Se había sugerido previamente que la tirosina 726 en el sitio activo de EZH2 estaba actuando como una base general para desprotonar el sustrato lisina, pero los efectos isotópicos cinéticos han indicado que los residuos del sitio activo no están directamente involucrados en la química de la reacción de la metiltransferasa. [37] En cambio, estos experimentos respaldan un mecanismo en el que los residuos reducen el pKa del residuo de lisina del sustrato mientras que simultáneamente proporcionan un canal para que el agua acceda a la cadena lateral de lisina dentro del interior del sitio activo. El agua del solvente a granel puede entonces desprotonar fácilmente la cadena lateral de lisina, activándola para el ataque nucleofílico del cofactor SAM en una reacción similar a S N 2 que resulta en la transferencia del grupo metilo de SAM a la cadena lateral de lisina. [37]

Mecanismo catalítico putativo para EZH2

EZH2 cataliza principalmente la mono y dimetilación de H3K27, pero una mutación clínicamente relevante del residuo tirosina 641 a fenilalanina (Y641F) da como resultado una mayor actividad de trimetilación de H3K27. [37] [38] Se propone que la eliminación del grupo hidroxilo en Y641 anula el impedimento estérico y permite la acomodación de un tercer grupo metilo en el sustrato lisina.

Importancia clínica

Cáncer

EZH2 es un objetivo atractivo para la terapia contra el cáncer porque ayuda a las células cancerosas a dividirse y proliferar. Se encuentra en mayores cantidades que en las células sanas en una amplia gama de cánceres, incluidos los cánceres de mama, próstata, vejiga, útero y riñón , así como melanoma y linfoma . EZH2 es un supresor genético , por lo que cuando se sobreexpresa, muchos genes supresores de tumores que normalmente están activados, se desactivan. La inhibición de la función de EZH2 encoge los tumores malignos en algunos casos notificados porque esos genes supresores de tumores no son silenciados por EZH2. [39] EZH2 normalmente no se expresa en adultos sanos; solo se encuentra en células que se dividen activamente, como las activas durante el desarrollo fetal. [40] Debido a esta característica, la sobreexpresión de EZH2 se puede utilizar como marcador diagnóstico de cáncer y algunos trastornos neurodegenerativos. [15] Sin embargo, hay casos en los que es difícil determinar si la sobreexpresión de EZH2 es la causa de una enfermedad o simplemente una consecuencia. Si es solo una consecuencia, la inhibición de EZH2 puede no curar la enfermedad. Un ejemplo de una vía del cáncer en la que EZH2 desempeña un papel es la vía pRB-E2F. Se encuentra aguas abajo de la vía pRB-E2F y las señales de esta vía conducen a la sobreexpresión de EZH2. [41] Otra característica importante de EZH2 es que cuando EZH2 se sobreexpresa, puede activar genes sin formar PRC2 . Esto es un problema porque significa que la actividad de metilación de la enzima no está mediada por la formación de complejos. En las células de cáncer de mama, EZH2 activa genes que promueven la proliferación y supervivencia celular. [17] También puede activar genes reguladores como c-myc y ciclina D1 al interactuar con factores de señalización de Wnt . [42] Es importante destacar que la mutación de la tirosina 641 en el dominio SET activo a varios aminoácidos diferentes es una característica común de algunos linfomas de células B. [43]

Esquema que representa los efectos de la sobreexpresión de EZH2 y la mutación de EZH2 en la transcripción.
Inhibidores de EZH2
Inhibidores de EZH2. a ; [44] b ; [45] c ; [46] d ; [47] e ; [40] f [48]

Inhibidores

El desarrollo de un inhibidor de EZH2 y la prevención de la metilación no deseada de histonas en genes supresores de tumores es un área viable de investigación sobre el cáncer. El desarrollo de inhibidores de EZH2 se ha centrado en atacar el sitio activo del dominio SET de la proteína. Se han desarrollado varios inhibidores de EZH2 a partir de 2015, incluidos 3-deazaneplanocin A (DZNep), EPZ005687, EI1, GSK126 y UNC1999.

DZNep
La DZNep tiene propiedades antivirales y anticancerígenas potenciales porque reduce los niveles de EZH2 e induce la apoptosis en células de cáncer de mama y colon. [44] La DZNep inhibe la hidrólisis de la S-adenosil-L-homocisteína (SAH), que es un inhibidor basado en productos de todas las metiltransferasas de proteínas, lo que conduce a un aumento de las concentraciones celulares de SAH que, a su vez, inhibe a la EZH2. Sin embargo, la DZNep no es específica de la EZH2 y también inhibe otras metiltransferasas del ADN.
EPZ005687
En 2012, una empresa llamada Epizyme reveló EPZ005687, un inhibidor competitivo de la S-adenosilmetionina ( SAM ) que es más selectivo que DZNep; tiene un aumento de 50 veces en la selectividad para EZH2 en comparación con EZH1 . El fármaco bloquea la actividad de EZH2 al unirse al sitio activo del dominio SET de la enzima. EPZ005687 también puede inhibir los mutantes Y641 y A677 de EZH2, lo que puede ser aplicable para el tratamiento del linfoma no Hodgkin. [45]
Tazemetostat
En 2013, Epizyme comenzó los ensayos clínicos de fase I con otro inhibidor de EZH2, tazemetostat (EPZ-6438), para pacientes con linfoma de células B. [49] En 2020, tazemetostat , con el nombre comercial Tazverik, obtuvo una aprobación acelerada de la FDA para el tratamiento del sarcoma epitelioide metastásico o localmente avanzado [ cita requerida ] y una aprobación acelerada para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular recidivante más tarde ese año. [50]
Sinefungina
Sinefungina es otro inhibidor competitivo de SAM, sin embargo, al igual que DZNep, no es específico de EZH2. [48] Funciona uniéndose al bolsillo de unión del cofactor de las metiltransferasas de ADN para bloquear la transferencia de metilo. EI1 es otro inhibidor, desarrollado por Novartis , que mostró actividad inhibidora de EZH2 en células tumorales de linfoma, incluidas las células con la mutación Y641. [46] El mecanismo de este inhibidor también implica competir con el cofactor SAM por la unión a EZH2. [46]
GSK126
GSK126 es un potente inhibidor de EZH2 competitivo con SAM desarrollado por GlaxoSmithKline , que tiene una selectividad 150 veces mayor que EZH1 y una Ki de 0,5-3 nM. [47] UNC1999 se desarrolló como un análogo de GSK126 y fue el primer inhibidor de EZH2 biodisponible por vía oral que mostró actividad. Sin embargo, es menos selectivo que su contraparte GSK126 y también se une a EZH1, lo que aumenta el potencial de efectos no deseados.

Se están estudiando terapias combinadas como posibles tratamientos cuando los tratamientos primarios comienzan a fallar. El etopósido , un inhibidor de la topoisomerasa , cuando se combina con un inhibidor de EZH2, se vuelve más eficaz para los cánceres de pulmón de células no pequeñas con mutaciones BRG1 y EGFR . [39] Sin embargo, la metilación de EZH2 y lisina puede tener actividad supresora de tumores, por ejemplo en el síndrome mielodisplásico , [51] lo que indica que la inhibición de EZH2 puede no ser beneficiosa en todos los casos.

Desarrollo esquelético

La EZH2 es crucial para la regulación epigenética de patrones específicos durante la osteocondrogénesis, [52] o el desarrollo de hueso y cartílago, de los elementos esqueléticos craneofaciales. Al reprimir inhibidores, la EZH2 promueve la formación de hueso y cartílago en rasgos esqueléticos faciales que surgen de la cresta neural. La expresión de EZH2 por encima de la media se ha convertido en un marcador biológico de la forma más agresiva de cáncer de mama, conocida como cáncer de mama inflamatorio (IBC). Pero en 2013, un estudio realizado por Zhaomei Mu y sus asociados concluyó que el gen knockdown para EZH2 inhibía tanto la migración como la invasión de células IBC. También in vivo , su gen knockdown suprimió el crecimiento del tumor, muy probablemente por la presencia de menos vasos sanguíneos, o angiogénesis reducida, en el tumor knockdown de EZH2 frente a los tumores EZH2. [53]

Síndrome del tejedor

Las mutaciones en el gen EZH2 se han relacionado con el síndrome de Weaver , un trastorno poco común caracterizado por edad ósea avanzada, macrocefalia e hipertelorismo . [14] El residuo de histidina en el sitio activo del EZH2 de tipo salvaje se mutó a tirosina en pacientes diagnosticados con síndrome de Weaver. [14] La mutación probablemente interfiere con la unión del cofactor y causa la interrupción de la función natural de la proteína. [14]

Distribución taxonómica

Árbol genético Ensembl de homólogos de EZH2. [54] Este árbol genético se generó utilizando la base de datos Ensembl , utilizando los 587 genes de EZH2 y la especie en la que se encuentra cada gen.

El potenciador de zeste (E(z)) se identificó originalmente en Drosophila melanogaster , y sus homólogos mamíferos se identificaron posteriormente y se denominaron EZH1 (homólogo 1 del potenciador de zeste) y EZH2 (homólogo 2 del potenciador de zeste). [55] EZH2 está altamente conservado a través de la evolución . Él y sus homólogos desempeñan papeles esenciales en el desarrollo, la diferenciación celular y la división celular en plantas, insectos, peces y mamíferos. [17] [21] [56] [57] El siguiente árbol taxonómico es una representación de la distribución de EZH2 en una amplia variedad de especies. [58] [59]

Véase también

Referencias

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