El dominio SET es un dominio proteico que típicamente tiene actividad de metiltransferasa . Originalmente se identificó como parte de una región conservada más grande presente en la proteína Trithorax de Drosophila y posteriormente se identificó en las proteínas Su(var)3-9 y 'Enhancer of zeste' de Drosophila , de las cuales se deriva el acrónimo SET [ S u(var)3-9, Enhancer -of-zeste y Trithorax ].
El dominio SET aparece generalmente como una parte de una proteína multidominio más grande, y recientemente se describieron tres estructuras de proteínas muy diferentes con composiciones de dominios distintas:
El dominio SET en sí resultó ser una estructura poco común . Aunque en los tres estudios, los mapas de densidad electrónica revelaron la ubicación del cofactor AdoMet o AdoHcy , el dominio SET no tiene ninguna similitud con el pliegue de metiltransferasa canónico/dependiente de AdoMet . Estrictamente conservada en el motivo C-terminal del dominio SET, la tirosina podría estar involucrada en la abstracción de un protón del grupo amino protonado del sustrato lisina, promoviendo su ataque nucleofílico en el grupo metilo sulfonio del cofactor AdoMet . A diferencia de las metiltransferasas de proteínas dependientes de AdoMet del tipo clásico, que tienden a unir sus sustratos polipeptídicos sobre el cofactor, se observa a partir de la estructura LSMT de Rubisco que AdoMet parece unirse en una hendidura separada, lo que sugiere cómo un sustrato polipeptídico podría estar sujeto a múltiples rondas de metilación sin tener que liberarse de la enzima. Por el contrario, SET7/9 solo puede agregar un único grupo metilo a su sustrato .
Se ha demostrado que la asociación del dominio SET y las proteínas relacionadas con la miotubularina modulan el control del crecimiento . [2] La proteína de Drosophila melanogaster (mosca de la fruta) que contiene el dominio SET , potenciadora de zeste , tiene una función en la determinación de segmentos y el homólogo mamífero puede estar involucrado en la regulación de la transcripción genética y la estructura de la cromatina .
La metilación de la lisina de la histona es parte del código de las histonas que regula la función de la cromatina y el control epigenético de la función génica . Las metiltransferasas de la lisina de la histona (HMTasa) difieren tanto en su especificidad de sustrato para las diversas lisinas aceptoras como en su especificidad de producto para el número de grupos metilo (uno, dos o tres) que transfieren. Con una sola excepción, [3] las HMTasas pertenecen a la familia SET que se puede clasificar según las secuencias que rodean el dominio SET. [4] [5] Los estudios estructurales sobre la SET7/9 humana , una monometilasa, han revelado la base molecular de la especificidad de la enzima para la histona diana y las funciones de los residuos invariantes en el dominio SET en la determinación de las especificidades de la metilación. [6]
El dominio pre-SET N-terminal ( InterPro : IPR007728 ), tal como se encuentra en la familia SUV39 SET, contiene nueve residuos de cisteína invariantes que se agrupan en dos segmentos separados por una región de longitud variable. Estas 9 cisteínas coordinan 3 iones de zinc para formar un grupo triangular, donde cada uno de los iones de zinc está coordinado por 4 cisteínas para dar una configuración tetraédrica . La función de este dominio es estructural, manteniendo unidos 2 segmentos largos de espirales aleatorias.
La región C-terminal que incluye el dominio post-SET ( InterPro : IPR003616 ) está desordenada cuando no interactúa con una cola de histona y en ausencia de zinc. Las tres cisteínas conservadas en el dominio post-SET forman un sitio de unión de zinc cuando se acoplan a una cuarta cisteína conservada en la estructura similar a un nudo cerca del sitio activo del dominio SET . [7] La región post-SET estructurada incorpora los residuos C-terminales que participan en la unión de S-adenosil-L-metionina y las interacciones de la cola de histona. Los tres residuos de cisteína conservados son esenciales para la actividad de la HMTasa, ya que el reemplazo con serina elimina la actividad de la HMTasa. [8] [9]
Los genes humanos que codifican proteínas que contienen este dominio incluyen: