Las ciclodextrinas son una familia de oligosacáridos cíclicos , que consisten en un anillo macrocíclico de subunidades de glucosa unidas por enlaces glicosídicos α-1,4 . Las ciclodextrinas se producen a partir de almidón mediante conversión enzimática . Se utilizan en las industrias alimentaria, farmacéutica, de distribución de medicamentos y química, así como en la agricultura y la ingeniería ambiental. [1]
Las ciclodextrinas están compuestas por 5 o más unidades de α-D-glucopiranósido unidas 1->4, como en la amilosa (un fragmento de almidón ). Las ciclodextrinas típicas contienen una cantidad de monómeros de glucosa que varían de seis a ocho unidades en un anillo, creando una forma de cono:
La ciclodextrina más grande y bien caracterizada contiene 32 unidades de 1,4-anhidroglucopiranósido. También se conocen mezclas mal caracterizadas que contienen oligosacáridos cíclicos de al menos 150 miembros.
Las ciclodextrinas son ingredientes de más de 30 medicamentos aprobados diferentes. [2] Con un interior hidrofóbico y un exterior hidrofílico, las ciclodextrinas forman complejos con compuestos hidrofóbicos. La FDA de EE. UU. generalmente reconoce que la alfa, beta y gamma ciclodextrina son seguras . [3] [4] Se han aplicado para la administración de una variedad de medicamentos, incluidos hidrocortisona, prostaglandinas, nitroglicerina, itraconazol y cloranfenicol. La ciclodextrina confiere solubilidad y estabilidad a estos fármacos. [1] Los compuestos de inclusión de ciclodextrinas con moléculas hidrófobas pueden penetrar los tejidos del cuerpo y pueden usarse para liberar compuestos biológicamente activos en condiciones específicas. [5] En la mayoría de los casos, el mecanismo de degradación controlada de tales complejos se basa en el cambio de pH de las soluciones acuosas, lo que lleva a la pérdida de hidrógeno o enlaces iónicos entre las moléculas huésped y huésped. Los medios alternativos para la ruptura de los complejos aprovechan el calentamiento o la acción de enzimas capaces de romper los enlaces α-1,4 entre los monómeros de glucosa. También se demostró que las ciclodextrinas mejoran la penetración de los fármacos en la mucosa. [6]
Las β-ciclodextrinas se utilizan para producir medios de fase estacionaria para separaciones por HPLC . [7]
Las ciclodextrinas unen fragancias . Dichos dispositivos son capaces de liberar fragancias cuando se calientan, por ejemplo mediante plancha, calor corporal o secadora. Una aplicación común es una típica "hoja para secadora". También son el ingrediente principal de Febreze , que afirma que las β-ciclodextrinas "atrapan" los compuestos que causan el olor, reduciendo así el olor. [1]
Las ciclodextrinas también se utilizan para producir alcohol en polvo encapsulando etanol . El polvo produce una bebida alcohólica cuando se mezcla con agua o también se puede tomar en forma de pastilla. [8] La aprobación del alcohol en polvo por parte de la FDA en 2014 se topó con prohibiciones generalizadas y reacciones negativas en los Estados Unidos. [9]
Las ciclodextrinas típicas están constituidas por 6-8 unidades de glucopiranósido. Estas subunidades están unidas por enlaces 1,4 glicosídicos . Las ciclodextrinas tienen formas toroidales, con las aberturas más grandes y más pequeñas del toroide expuestas al disolvente, grupos hidroxilo primarios y secundarios, respectivamente. Debido a esta disposición, el interior de los toroides no es hidrófobo , pero sí considerablemente menos hidrófilo que el entorno acuoso y, por tanto, capaz de albergar otras moléculas hidrófobas. Por el contrario, el exterior es suficientemente hidrófilo para conferir a las ciclodextrinas (o sus complejos) solubilidad en agua. No son solubles en disolventes orgánicos típicos.
Las ciclodextrinas se preparan mediante tratamiento enzimático del almidón . [10] [11] Comúnmente se emplea ciclodextrina glicosiltransferasa (CGTasa) junto con α- amilasa . Primero el almidón se licua mediante tratamiento térmico o usando α-amilasa, luego se agrega CGTasa para la conversión enzimática. Las CGTasas producen mezclas de ciclodextrinas, por lo que el producto de la conversión da como resultado una mezcla de los tres tipos principales de moléculas cíclicas, en proporciones que dependen estrictamente de la enzima utilizada: cada CGTasa tiene su propia proporción de síntesis característica α:β:γ. [12] La purificación de los tres tipos de ciclodextrinas aprovecha la diferente solubilidad en agua de las moléculas: la β-CD, que es poco soluble en agua (18,5 g/L o 16,3 mM a 25 °C), se puede recuperar fácilmente mediante cristalización, mientras que las CD α y γ más solubles (145 y 232 g/l respectivamente) suelen purificarse mediante técnicas de cromatografía costosas y que requieren mucho tiempo . Como alternativa, se puede añadir un "agente complejante" durante la etapa de conversión enzimática: dichos agentes (normalmente disolventes orgánicos como tolueno , acetona o etanol ) forman un complejo con la ciclodextrina deseada que precipita posteriormente. La formación del complejo impulsa la conversión del almidón hacia la síntesis de la ciclodextrina precipitada, enriqueciendo así su contenido en la mezcla final de productos. Wacker Chemie AG utiliza enzimas específicas que pueden producir específicamente alfa, beta o gamma ciclodextrina. Esto es muy valioso especialmente para la industria alimentaria, ya que sólo se pueden consumir alfa y gamma ciclodextrina sin límite de ingesta diaria.
El interés por las ciclodextrinas aumenta porque su comportamiento huésped-huésped puede manipularse mediante la modificación química de los grupos hidroxilo. La O- metilación y la acetilación son conversiones típicas. El óxido de propileno da derivados hidroxipropilados . [1] Los alcoholes primarios pueden tosilarse. El grado de derivatización es ajustable, es decir, metilación completa frente a parcial. [14]
Tanto la β-ciclodextrina como la metil-β-ciclodextrina (MβCD) eliminan el colesterol de las células cultivadas. Se descubrió que la forma metilada MβCD era más eficaz que la β-ciclodextrina. Se sabe que la MβCD soluble en agua forma complejos de inclusión solubles con el colesterol, mejorando así su solubilidad en solución acuosa. MβCD se emplea para la preparación de productos sin colesterol: la molécula de colesterol voluminosa e hidrófoba se aloja fácilmente dentro de los anillos de ciclodextrina. MβCD también se emplea en investigaciones para alterar las balsas de lípidos eliminando el colesterol de las membranas. [15]
Debido a la unión covalente de grupos tiol a ciclodextrinas, se pueden introducir altas propiedades mucoadhesivas, ya que estos oligómeros tiolados ( tiomeros ) son capaces de formar enlaces disulfuro con subdominios ricos en cisteína de glicoproteínas mucosas. Por tanto, el tiempo de residencia gastrointestinal y ocular de las ciclodextrinas tioladas se prolonga sustancialmente. [16] [17] Además, las ciclodextrinas tioladas son absorbidas activamente por las células diana y liberan su carga útil en el citoplasma. La absorción celular de varios fármacos modelo, por ejemplo, se mejoró hasta 20 veces utilizando α-ciclodextrina tiolada como sistema portador. [18]
En química supramolecular , las ciclodextrinas son precursoras de arquitecturas moleculares entrelazadas mecánicamente , como los rotaxanos y los catenanos . De manera ilustrativa, la α-ciclodextrina forma un complejo de coordinación de segunda esfera con el anión tetrabromoaurato ([AuBr4]-). [19]
Se ha demostrado que los complejos de β-ciclodextrina con ciertos colorantes alimentarios carotenoides intensifican el color, aumentan la solubilidad en agua y mejoran la estabilidad a la luz. [20] [21]
Los complejos formados entre β-ciclodextrina y derivados de adamantano se han utilizado para fabricar materiales autocurativos, como hidrogeles [22] y superficies de baja fricción. [23]
Las ciclodextrinas fueron llamadas "celulosina" cuando las describió por primera vez A. Villiers en 1891. [24] Poco después, F. Schardinger identificó las tres ciclodextrinas naturales: α, β y γ, denominadas "azúcares Schardinger". Durante 25 años, entre 1911 y 1935, Hans Pringsheim en Alemania fue el investigador líder en esta área, [25] demostrando que las ciclodextrinas formaban complejos acuosos estables con muchas otras sustancias químicas. A mediados de la década de 1970, cada una de las ciclodextrinas naturales se había caracterizado estructural y químicamente y se habían estudiado muchos más complejos. Desde la década de 1970, Szejtli y otros han realizado un extenso trabajo explorando la encapsulación mediante ciclodextrinas y sus derivados para aplicaciones industriales y farmacológicas. [26] Entre los procesos utilizados para la complejación, el proceso de amasado parece ser uno de los mejores. [27]
Las ciclodextrinas son de gran interés en parte porque no parecen tóxicas en estudios con animales. La DL50 (oral, ratas) es del orden de gramos por kilogramo. [1] Sin embargo, los intentos de utilizar la β-ciclodextrina para la prevención de la aterosclerosis , [28] la acumulación de lipofuscina relacionada con la edad [29] y la obesidad encuentran obstáculos en forma de daño al nervio auditivo [30] y efecto nefrotóxico. [31]