stringtranslate.com

Teorías de la acción anestésica general.

Estructuras de anestésicos generales ampliamente utilizadas en medicina. [1] 1 - etanol , 2 - cloroformo , 3 - éter dietílico , 4 - fluroxeno , 5 - halotano , 6 - metoxiflurano , 7 - enflurano , 8 - isoflurano , 9 - desflurano , 10 - sevoflurano

Un anestésico general (o anestésico ) es un fármaco que provoca una pérdida reversible del conocimiento . [2] Estos medicamentos generalmente son administrados por un anestesista/ anestesiólogo para inducir o mantener la anestesia general para facilitar la cirugía .

Los anestésicos generales se han utilizado ampliamente en cirugía desde 1842, cuando Crawford Long administró por primera vez éter dietílico a un paciente y realizó una operación indolora. Durante mucho tiempo se ha creído que los anestésicos generales ejercen sus efectos (analgesia, inconsciencia, inmovilidad) [3] a través de un mecanismo mediado por membrana o modulando directamente la actividad de las proteínas de membrana en la membrana neuronal. En general, diferentes anestésicos exhiben diferentes mecanismos de acción, de modo que existen numerosos objetivos moleculares no excluyentes en todos los niveles de integración dentro del sistema nervioso central . [4] Sin embargo, para ciertos anestésicos intravenosos, como el propofol y el etomidato , se cree que el principal objetivo molecular es el receptor GABA A , y que determinadas subunidades β desempeñan un papel crucial. [5] [6] [7]

El concepto de interacciones específicas entre receptores y fármacos introducido por primera vez por Paul Ehrlich en 1897 [8] establece que los fármacos actúan sólo cuando están unidos a sus objetivos (receptores). [1] La identificación de objetivos moleculares concretos para los anestésicos generales sólo fue posible con el desarrollo moderno de técnicas de biología molecular para mutaciones de aminoácidos individuales en proteínas de ratones genéticamente modificados . [1] [5] [6] [7]

Correlación entre la solubilidad lipídica y la potencia anestésica (la correlación de Meyer-Overton)

La correlación Meyer-Overton para los anestésicos.

Emil Harless y Ernst von Bibra propusieron por primera vez un mecanismo no específico de acción anestésica general en 1847. [9] Sugirieron que los anestésicos generales pueden actuar disolviéndose en la fracción grasa de las células cerebrales y eliminando sus constituyentes grasos, cambiando así la actividad de los anestésicos generales. células cerebrales e inducir anestesia. En 1899 Hans Horst Meyer publicó la primera evidencia experimental de que la potencia anestésica está relacionada con la solubilidad en lípidos. [10] [11] Dos años más tarde , Charles Ernest Overton publicó de forma independiente una teoría similar . [12]

Meyer comparó la potencia de muchos agentes, definidos como el recíproco de la concentración molar requerida para inducir la anestesia en renacuajos, con su coeficiente de partición aceite de oliva/agua . Encontró una relación casi lineal entre la potencia y el coeficiente de partición para muchos tipos de moléculas anestésicas como alcoholes , aldehídos , cetonas , éteres y ésteres . La concentración de anestésico requerida para inducir la anestesia en el 50% de una población de animales (la CE 50 ) fue independiente del medio por el cual se administró el anestésico, es decir, la fase gaseosa o acuosa. [10] [11] [13]

Meyer y Overton habían descubierto la sorprendente correlación entre las propiedades físicas de las moléculas de anestésico general y su potencia: cuanto mayor es la liposolubilidad de un compuesto en el aceite de oliva, mayor es su potencia anestésica. [13] Esta correlación es cierta para una amplia gama de anestésicos con solubilidades lipídicas que oscilan entre 4 y 5 órdenes de magnitud si se utiliza aceite de oliva como fase oleosa. Esta correlación se puede mejorar considerablemente en términos tanto de la calidad de la correlación como del mayor rango de anestésicos si se utiliza octanol a granel [14] o una bicapa lipídica fluida completamente hidratada [15] [16] [17] [18] como base. Fase "petróleo". También se observó que los anestésicos volátiles tienen efectos aditivos (una mezcla de media dosis de dos anestésicos volátiles diferentes produjo el mismo efecto anestésico que una dosis completa de cualquiera de los fármacos solos).

El sitio anestésico mejor caracterizado que representa la correlación de Meyer-Overton reside en los dominios lipídicos ordenados. Los anestésicos se adhieren de forma no específica a la superficie de un sitio de unión específico del palmitato dentro de la membrana lipídica, desplazando al palmitato de los lípidos GM1 ordenados. El proceso da lugar a un componente de la anestesia mediada por membrana . [19] Se demostró un mecanismo similar para la luciferasa. [20] Los anestésicos se unieron de forma no específica a una superficie hidrófoba y compitieron con la unión específica de la luciferina. Sin embargo, la luciferasa no es fisiológicamente relevante para los vertebrados ya que no se expresa endógenamente en los vertebrados.

Hipótesis tempranas de los lípidos de acción anestésica general.

A medida que las moléculas anestésicas voluminosas e hidrófobas se acumulan dentro de la membrana de la célula neuronal, esto provoca una distorsión y expansión (engrosamiento) de la membrana debido al desplazamiento de volumen. El engrosamiento de la membrana altera reversiblemente la función de los canales iónicos de la membrana, proporcionando así un efecto anestésico. La estructura química real del agente anestésico per se no era importante, pero su volumen molecular juega el papel principal: cuanto más espacio ocupa el anestésico dentro de la membrana, mayor es el efecto anestésico.

A partir de la correlación entre la solubilidad en lípidos y la potencia anestésica, tanto Meyer como Overton habían supuesto un mecanismo unitario de anestesia general. Supusieron que la solubilización del anestésico general lipófilo en la bicapa lipídica de la neurona provoca su mal funcionamiento y efecto anestésico cuando se alcanza una concentración crítica de anestésico. Más tarde, en 1973, Miller y Smith sugirieron la hipótesis del volumen crítico, también llamada hipótesis de expansión de la bicapa lipídica. [21] Supusieron que las moléculas anestésicas voluminosas e hidrofóbicas se acumulan dentro de las regiones hidrofóbicas (o lipófilas) de la membrana lipídica neuronal, provocando su distorsión y expansión (engrosamiento) debido al desplazamiento de volumen. La acumulación de cantidades críticas de anestésico provoca un engrosamiento de la membrana suficiente como para alterar reversiblemente la función de los canales iónicos de la membrana, proporcionando así un efecto anestésico. La estructura química real del agente anestésico per se no es importante, pero su volumen molecular juega el papel principal: cuanto más espacio ocupa el anestésico dentro de la membrana, mayor es el efecto anestésico. Basándose en esta teoría, Mullins en 1954 sugirió que la correlación de Meyer-Overton con la potencia puede mejorarse si se tienen en cuenta los volúmenes moleculares de las moléculas anestésicas. [22] Esta teoría existió durante más de 60 años y fue respaldada por el hecho experimental de que los aumentos en la presión atmosférica invierten el efecto anestésico ( efecto de inversión de presión ). [21] [23] [24]

Luego surgieron otras teorías fisicoquímicas de la acción anestésica que tenían en cuenta la diversa naturaleza química de los anestésicos generales y sugerían que el efecto anestésico se ejerce a través de alguna perturbación de la bicapa lipídica. [25] Se propusieron varios tipos de perturbaciones de la bicapa para causar un efecto anestésico, incluidos (1) cambios en la separación de fases, (2) cambios en el espesor de la bicapa, (3) cambios en los parámetros de orden o (4) cambios en la elasticidad de la curvatura. [26] [27] [28]

Según la teoría de la separación de fases lateral [28], los anestésicos ejercen su acción fluidificando las membranas nerviosas hasta un punto en el que desaparecen las separaciones de fases en las regiones lipídicas críticas. Esta fluidización inducida por anestésicos hace que las membranas sean menos capaces de facilitar los cambios conformacionales en las proteínas que pueden ser la base de eventos de membrana como la activación de iones, la liberación de transmisores sinápticos y la unión del transmisor a los receptores. Técnicas más recientes con imágenes de súper resolución muestran que los anestésicos no superan la separación de fases: la separación de fases persiste. Los lípidos más bien saturados dentro de la separación de fases pueden sufrir transiciones de ordenadas a desordenadas que se ven dramáticamente afectadas por los anestésicos. No obstante, ahora se ha demostrado que el concepto de proteínas que se mueven entre lípidos separados en fases en respuesta a la anestesia es correcto. [29]

En general, se pensaba que todas estas primeras teorías sobre los lípidos adolecían de cuatro debilidades [1] (la descripción completa con las refutaciones se encuentra en las secciones siguientes):

Se pensó que la correlación entre la solubilidad en lípidos y la potencia de los anestésicos generales era una condición necesaria pero insuficiente para inferir un sitio objetivo de lípidos. Los anestésicos generales también podrían unirse a sitios diana hidrofóbicos en proteínas en el cerebro, pero dada la diversidad química de los anestésicos, esto probablemente necesitaría incluir más de un sitio y esos sitios no excluirían inherentemente un sitio en la membrana. En el caso de las proteínas, una de las razones por las que los anestésicos generales más polares podrían ser menos potentes es que tienen que cruzar la barrera hematoencefálica para ejercer su efecto sobre las neuronas del cerebro.

Hipótesis moderna de los lípidos

Se muestra el anestésico (naranja) compitiendo con los palmitatos (azul) de una proteína palmitoilada (verde). El desplazamiento de la proteína de los lípidos ordenados en la membrana (gris) confiere a la proteína sensibilidad anestésica. El sitio palmitato es selectivo y estructurado de manera similar a una proteína a pesar de estar compuesto de lípidos.

Hay dos hipótesis modernas sobre lípidos que no son excluyentes con la unión directa a proteínas. La hipótesis más reciente postula que los lípidos ordenados en la membrana plasmática contienen un sitio de unión estructurado para el palmitato de lípidos . Es un sitio de unión de lípidos dentro de una estructura lipídica, no una estructura proteica. Las proteínas que contienen un palmitato unido covalentemente ( palmitoilación ) se dirigen a los lípidos ordenados a través de una interacción lípido-lípido específica. La unión del palmitato al dominio lipídico depende del colesterol y la célula regula la proteína mediante localización nanoscópica. Los anestésicos actúan uniéndose de forma no específica al sitio de unión del palmitato, lo que altera la capacidad del colesterol para unirse y secuestrar la proteína a un estado inactivo. Pavel y sus colegas demostraron experimentalmente este mecanismo mediado por membrana en 2020. Demostraron que la enzima fosfolipasa D2 (PLD2) es sensible a los anestésicos y activa el canal de potasio TREK-1 a través de un mecanismo mediado por membrana . Los anestésicos desplazaron a PLD2 de los dominios lipídicos ordenados, permitiendo que la enzima se activara mediante la presentación del sustrato y activara el canal. [29] [30]

La anestesia general cambia el perfil de presión lateral de la membrana, lo que determina la conformación del canal iónico de la membrana (candado verde)

La segunda hipótesis de los lípidos establece que el efecto anestésico se produce si la solubilización del anestésico general en la bicapa provoca una redistribución de las presiones laterales de la membrana. [31] [32]

Cada membrana bicapa tiene un perfil distinto de cómo se distribuyen las presiones laterales dentro de ella. La mayoría de las proteínas de membrana (especialmente los canales iónicos) son sensibles a los cambios en este perfil de distribución de presión lateral. Estas tensiones laterales son bastante grandes y varían con la profundidad dentro de la membrana. Según la hipótesis moderna de los lípidos, un cambio en el perfil de presión lateral de la membrana cambia el equilibrio conformacional de ciertas proteínas de la membrana que se sabe que se ven afectadas por concentraciones clínicas de anestésicos, como los canales iónicos activados por ligandos. Este mecanismo también es inespecífico porque la potencia del anestésico no está determinada por su estructura química real, sino por la distribución posicional y orientacional de sus segmentos y enlaces dentro de la bicapa.

En 1997, Cantor sugirió un mecanismo detallado de anestesia general basado en la termodinámica estadística reticular. [32] Se propuso que la incorporación de solutos anfifílicos y otros solutos interfacialmente activos (por ejemplo, anestésicos generales) en la bicapa aumenta selectivamente la presión lateral cerca de las interfaces acuosas, lo que se compensa con una disminución de la presión lateral hacia el centro de la bicapa. Los cálculos mostraron que la anestesia general probablemente implica la inhibición de la apertura del canal iónico en una proteína de membrana dependiente de ligando postsináptico [32] mediante el siguiente mecanismo:

Por lo tanto, según la hipótesis moderna de los lípidos, los anestésicos no actúan directamente sobre sus objetivos proteicos de membrana, sino que perturban matrices lipídicas especializadas en la interfaz proteína-lípido, que actúan como mediadores. Este es un nuevo tipo de mecanismo de transducción, diferente de la interacción habitual entre ligando y receptor, donde el anestésico (ligando) afecta la función de las proteínas de la membrana uniéndose al sitio específico de la proteína. Por tanto, se propone que algunas proteínas de membrana sean sensibles a su entorno lipídico. Ese mismo año se propuso un mecanismo molecular detallado ligeramente diferente sobre cómo la perturbación de la bicapa puede influir en el canal iónico. La oleamida (amida de ácido graso del ácido oleico) es un anestésico endógeno que se encuentra in vivo (en el cerebro del gato) y se sabe que potencia el sueño y reduce la temperatura del cuerpo al cerrar la conexión del canal de unión gap. [33] El mecanismo detallado se muestra en la imagen: el anillo bien ordenado de lípidos (verde)/colesterol (amarillo) que existe alrededor de la conexión (magenta) se desordena con el tratamiento con anestésico (triángulos rojos), lo que promueve el cierre de la conexión. canal. Esto disminuye la actividad cerebral e induce letargo y efecto anestésico. Recientemente, las imágenes de súper resolución mostraron evidencia experimental directa de que los anestésicos volátiles alteran los dominios lipídicos ordenados como se predijo. [34] En el mismo estudio, surgió un mecanismo relacionado donde los anestésicos liberaron la enzima fosfolipasa D (PLD) de los dominios lipídicos y la enzima se unió al canal TREK-1 y lo activó mediante la producción de ácido fosfatídico. Estos resultados demostraron experimentalmente que la membrana es un objetivo fisiológicamente relevante de los anestésicos generales.

Hipótesis de la proteína de membrana de acción anestésica general.

Los anestésicos generales inhalados frecuentemente no cambian la estructura de su proteína objetivo (aquí del receptor Cys-loop), pero cambian su dinámica, especialmente la dinámica en los bucles flexibles que conectan las hélices α en un haz, interrumpiendo así los modos de movimiento esenciales para la función de la proteína.

A principios de la década de 1980, Nicholas P. Franks y William R. Lieb [35] demostraron que la correlación Meyer-Overton puede reproducirse utilizando una proteína soluble. Descubrieron que dos clases de proteínas se inactivan con dosis clínicas de anestésico en ausencia total de lípidos. Estas son las luciferasas , que son utilizadas por animales y bacterias bioluminiscentes para producir luz, [36] y el citocromo P450 , [37] que es un grupo de proteínas hemo que hidroxilan un grupo diverso de compuestos, incluidos ácidos grasos , esteroides y xenobióticos como como fenobarbital . Sorprendentemente, la inhibición de estas proteínas por los anestésicos generales se correlacionó directamente con sus potencias anestésicas. La inhibición de la luciferasa también presenta un límite de alcohol de cadena larga, que está relacionado con el tamaño de la bolsa de unión del anestésico. [38]

Estas observaciones fueron importantes porque demostraron que los anestésicos generales ejercen su efecto de forma no específica, incluso cuando se unen a proteínas. Esto también abrió la posibilidad de que los anestésicos pudieran funcionar mediante la unión directa a las proteínas, en lugar de afectar indirectamente a las proteínas de la membrana a través de interacciones no específicas con la bicapa lipídica como mediadora. [14] [39] Se demostró que los anestésicos alteran las funciones de muchas proteínas de señalización citoplasmáticas, incluida la proteína quinasa C , [40] [41]

Sin embargo, las proteínas consideradas los objetivos moleculares más probables de los anestésicos son los canales iónicos. Según esta teoría, los anestésicos generales son mucho más selectivos que en el marco de la hipótesis de los lípidos y se unen directamente sólo a un pequeño número de objetivos en el sistema nervioso central, principalmente canales iónicos activados por ligandos en las sinapsis y receptores acoplados a proteínas G, alterando su flujo iónico. . En particular, los receptores Cys-loop [42] son ​​objetivos plausibles para los anestésicos generales que se unen en la interfaz entre las subunidades. La superfamilia de receptores Cys-loop incluye receptores inhibidores ( receptores GABA A , receptores GABA C , receptores de glicina ) y receptores excitadores ( receptor nicotínico de acetilcolina y receptor de serotonina 5-HT3 ). Los anestésicos generales pueden inhibir las funciones de los canales de los receptores excitadores o potenciar las funciones de los receptores inhibidores, respectivamente.

La ubicación de los sitios de unión no específicos en los canales iónicos sigue siendo una cuestión importante en este campo. En particular, ¿cómo un compuesto que sigue a Overton-Meyer provoca directamente un cambio conformacional en la proteína? Normalmente, la regulación alostérica implica un cambio en la forma de la proteína que se adapta a la unión del ligando. Este mecanismo es distinto del mecanismo de la luciferasa. Una segunda pregunta importante: ¿cómo se conservan los sitios de unión a proteínas no específicos entre especies y por qué generalmente inhiben los receptores excitadores y potencian los receptores inhibidores?

Varios estudios experimentales y computacionales han demostrado que los anestésicos generales podrían alterar la dinámica en los bucles flexibles que conectan las hélices α en un haz y están expuestos a la interfaz membrana-agua de los receptores Cys-loop. [43] [44] [45] [46] [47] [48] Sin embargo, las principales bolsas de unión de los anestésicos generales se encuentran dentro de los haces transmembrana de cuatro hélices α de los receptores Cys-loop. [49] [50] [51]

El receptor GABA A es un objetivo importante de los anestésicos generales.

Receptor GABA A y donde se unen varios ligandos.

El receptor GABA A (GABA A R) es un receptor ionotrópico activado por el neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA). La activación del receptor GABA A conduce a la entrada de iones cloruro , lo que provoca la hiperpolarización de las membranas neuronales. [52] El receptor GABA A ha sido identificado como el principal objetivo de los anestésicos intravenosos como el propofol y el etomidato . [4] [5] El sitio de unión del propofol en los receptores GABA A de los mamíferos se ha identificado mediante fotomarcaje utilizando un derivado de diazirina . [53] La fuerte activación de la conductancia del receptor tónico GABA A por concentraciones clínicas de propofol se ha confirmado con registros electrofisiológicos de neuronas CA1 del hipocampo en cortes de cerebro de ratas adultas . [54] Los receptores GABA A que contienen subunidades β3 son los principales objetivos moleculares de las acciones anestésicas del etomidato , mientras que los receptores GABA A que contienen β2 participan en la sedación provocada por este fármaco. [55] Los experimentos electrofisiológicos con concentraciones amnésicas de etomidato también han demostrado una mejora de la conductancia tónica GABA A de las neuronas piramidales CA1 en cortes del hipocampo. [56] También se ha demostrado una potente activación de la inhibición mediada por el receptor GABA A , con la consiguiente fuerte depresión de las tasas de activación de las neuronas neocorticales, para concentraciones clínicas de anestésicos volátiles como isoflurano , enflurano y halotano . [57]

Otras dianas moleculares

Es poco probable que la mejora de la actividad del receptor GABA A sea el único mecanismo que explique la amplia gama de efectos conductuales de los anestésicos generales. [1] La acumulación de datos experimentales sugiere que la modulación de los canales de potasio con dominio de dos poros , [58] [59] o los canales de sodio dependientes de voltaje [60] también pueden explicar algunas de las acciones de los agentes anestésicos volátiles. Alternativamente, la inhibición de los receptores de N-metil-D-aspartato activados por glutamato mediante ketamina , xenón y óxido nitroso proporciona un mecanismo de acción acorde con un perfil analgésico predominante. [1]

Objeciones históricas a las primeras hipótesis sobre los lípidos.

1. Estereoisómeros de un fármaco anestésico.

Los estereoisómeros que representan imágenes especulares entre sí se denominan enantiómeros o isómeros ópticos (por ejemplo, los isómeros de R-(+)- y S-(-)-etomidato). [1] Los efectos fisicoquímicos de los enantiómeros son siempre idénticos en un entorno aquiral (por ejemplo, en la bicapa lipídica). Sin embargo, los enantiómeros in vivo de muchos anestésicos generales (por ejemplo, isoflurano , tiopental , etomidato ) pueden diferir mucho en su potencia anestésica a pesar de los coeficientes de partición petróleo/gas similares. [61] [62] Por ejemplo, el isómero R-(+) del etomidato es un anestésico 10 veces más potente que su isómero S-(-). [1] Esto significa que los isómeros ópticos se dividen de manera idéntica en lípidos, pero tienen efectos diferenciales en los canales iónicos y la transmisión sináptica . Esta objeción proporciona una evidencia convincente de que el objetivo principal de los anestésicos no es la bicapa lipídica aquiral en sí, sino los sitios de unión estereoselectiva en las proteínas de la membrana que proporcionan un entorno quiral para interacciones específicas de acoplamiento entre el anestésico y la proteína. [1]

Refutación a la objeción: 1) Nunca se consideró el transporte estereoselectivo del anestésico. Los anestésicos son hidrofóbicos y se transportan unidos a proteínas en la sangre. Cualquier unión estereoselectiva a la proteína transportadora cambiaría la concentración en el sitio de acción. Además, un sumidero de proteínas en la membrana podría unirse ligeramente mejor a uno de los isómeros y reducir la concentración efectiva que experimenta la membrana. Todos los estereoisómeros son anestésicos eficaces, solo cambiaron la sensibilidad, lo que sugiere que se debe considerar el transporte selectivo y los sumideros de proteínas selectivos. 2) Los lípidos son quirales, al igual que las proteínas. Y al igual que las proteínas, los lípidos tienen regiones ordenadas y desordenadas. [63] [64] El campo no pudo investigar la quiralidad de los lípidos ordenados debido a la falta de conocimiento de su existencia.

2. No inmovilizadores

Todos los anestésicos generales inducen la inmovilización (ausencia de movimiento en respuesta a estímulos nocivos) mediante la depresión de las funciones de la médula espinal, mientras que sus acciones amnésicas se ejercen dentro del cerebro. Según la correlación de Meyer-Overton la potencia anestésica del fármaco es directamente proporcional a su liposolubilidad; sin embargo, existen muchos compuestos que no cumplen esta regla. Estos fármacos son sorprendentemente similares a los anestésicos generales potentes y se prevé que sean anestésicos potentes basándose en su solubilidad en lípidos, pero ejercen sólo un componente de la acción anestésica (amnesia) y no suprimen el movimiento (es decir, no deprimen las funciones de la médula espinal) como lo hacen los anestésicos generales potentes. todos los anestésicos lo hacen. [65] [66] [67] [68] Estos medicamentos se denominan no inmovilizadores. La existencia de no inmovilizadores sugiere que los anestésicos inducen diferentes componentes del efecto anestésico (amnesia e inmovilidad) al afectar diferentes objetivos moleculares y no sólo uno (bicapa neuronal) como se creía anteriormente. [69] Un buen ejemplo de no inmovilizadores son los alcanos halogenados que son muy hidrofóbicos, pero no logran suprimir el movimiento en respuesta a estimulación nociva en concentraciones apropiadas. Ver también: flurotilo .

Refutación a la objeción: Ésta es una falacia lógica. La hipótesis no requiere que cada molécula jamás probada obedezca la hipótesis para que la hipótesis sea verdadera. La existencia de menos de 10 a 20 compuestos relacionados que se sabe que desobedecen la hipótesis de Meyer-Overton no niega de ninguna manera los cientos, si no miles, de compuestos químicamente diversos que sí obedecen a la hipótesis de Overton-Meyer. Pueden existir excepciones por razones no relacionadas con el mecanismo subyacente a la hipótesis de Meyer-Overton.

3. Los aumentos de temperatura no tienen efecto anestésico

Los estudios experimentales han demostrado que los anestésicos generales, incluido el etanol, son potentes fluidificantes de membranas naturales y artificiales. Sin embargo, los cambios en la densidad y fluidez de la membrana en presencia de concentraciones clínicas de anestésicos generales son tan pequeños que aumentos relativamente pequeños de temperatura (~1 °C) pueden imitarlos sin causar anestesia. [70] El cambio en la temperatura corporal de aproximadamente 1 °C está dentro del rango fisiológico y claramente no es suficiente para inducir la pérdida del conocimiento per se. Así, las membranas se fluidizan sólo con grandes cantidades de anestésicos, pero no hay cambios en la fluidez de la membrana cuando las concentraciones de anestésicos son pequeñas y restringidas a lo farmacológicamente relevante.

Refutación a la objeción: Los primeros estudios sólo consideraron la fluidez de la membrana lipídica en masa. Trabajos recientes han demostrado que pueden ocurrir cambios de temperatura de varios grados en dominios lipídicos nanoscópicos ordenados. [71] Además, la fluidez está regulada activamente por las desaturasas de ácidos grasos . Y, por último, la competencia de los anestésicos con las proteínas palmitoiladas se produce independientemente de la temperatura y a pesar del aumento de los lípidos ordenados. [29]

4. El efecto desaparece más allá de una determinada longitud de cadena.

Según la correlación de Meyer-Overton, en una serie homóloga de cualquier anestésico general (por ejemplo, n - alcoholes o alcanos), el aumento de la longitud de la cadena aumenta la solubilidad lipídica y, por lo tanto, debería producir un aumento correspondiente en la potencia anestésica. Sin embargo, a partir de una determinada longitud de cadena el efecto anestésico desaparece. Para los n -alcoholes, este límite se produce en una longitud de cadena de carbonos de aproximadamente 13 [72] y para los n -alcanos en una longitud de cadena de entre 6 y 10, dependiendo de la especie. [73]

La regla de Meyer-Overton predice el aumento constante de la potencia anestésica de los n-alcanoles al aumentar la longitud de la cadena. Sin embargo, a partir de cierta duración la potencia desaparece.

Si los anestésicos generales alteran los canales iónicos al dividirse y perturbar la bicapa lipídica, entonces se esperaría que su solubilidad en las bicapas lipídicas también mostrara el efecto de corte. Sin embargo, la partición de alcoholes en bicapas lipídicas no muestra un límite para los alcoholes de cadena larga de n - decanol a n - pentadecanol . Una gráfica de la longitud de la cadena frente al logaritmo del coeficiente de partición K de la bicapa lipídica/tampón es lineal, y la adición de cada grupo metileno provoca un cambio en la energía libre de Gibbs de -3,63 kJ/mol.

El efecto de corte se interpretó inicialmente como evidencia de que los anestésicos ejercen su efecto no actuando globalmente sobre los lípidos de la membrana sino más bien uniéndose directamente a bolsas hidrofóbicas de volúmenes bien definidos en las proteínas. A medida que crece la cadena alquílica , el anestésico llena una mayor parte de la bolsa hidrófoba y se une con mayor afinidad. Cuando la molécula es demasiado grande para ser acomodada por completo en la bolsa hidrófoba, la afinidad de unión ya no aumenta al aumentar la longitud de la cadena. Por tanto, el volumen de la cadena de n-alcanol en la longitud de corte proporciona una estimación del volumen del sitio de unión. Esta objeción proporcionó la base para la hipótesis de las proteínas sobre el efecto anestésico (ver más abajo).

A) Las cadenas cortas de hidrocarburos son relativamente rígidas en términos de entropía conformacional y están cercanas al grupo hidroxilo de alcanol ("boya") unido a la interfaz. Esto convierte a los alcanoles de cadena corta en mediadores eficientes que redistribuyen la tensión lateral desde el interior de la membrana hasta su interfaz. B) Esta capacidad disminuye en la fila de n-alcanoles ya que las cadenas más largas son más flexibles y no están tan unidas al grupo hidroxilo. C) Los polihidroxialcanos 1,6,11,16-hexadecanetetraol y 2,7,12,17-octadecanetetraol exhiben una potencia anestésica significativa como se predijo por el efecto de corte porque la longitud de la cadena de hidrocarburos entre los grupos hidroxilo es menor que el corte.

Sin embargo, el efecto de corte todavía puede explicarse en el marco de la hipótesis de los lípidos. [31] [74] En los alcanoles de cadena corta (A), los segmentos de la cadena son bastante rígidos (en términos de entropía conformacional) y muy cercanos al grupo hidroxilo unido a la región interfacial acuosa ("boya"). En consecuencia, estos segmentos redistribuyen eficientemente las tensiones laterales desde el interior de la bicapa hacia la interfaz. En los alcanoles de cadena larga (B), los segmentos de la cadena de hidrocarburos están ubicados más lejos del grupo hidroxilo y son más flexibles que en los alcanoles de cadena corta. La eficiencia de la redistribución de la presión disminuye a medida que aumenta la longitud de la cadena de hidrocarburos hasta que en algún momento se pierde la potencia anestésica. Se propuso que los polialcanoles (C) tendrán un efecto anestésico similar a los 1-alcanoles de cadena corta si la longitud de la cadena entre dos grupos hidroxilo vecinos es menor que el límite. [75] Esta idea fue respaldada por la evidencia experimental porque los polihidroxialcanos 1,6,11,16-hexadecanetetraol y 2,7,12,17-octadecanetetraol exhibieron una potencia anestésica significativa como se propuso originalmente. [74]

Refutación a la objeción: El argumento supone que todas las clases de anestésicos deben actuar de la misma manera sobre la membrana. Es muy posible que una o dos clases de moléculas puedan funcionar mediante un mecanismo no mediado por membranas. Por ejemplo, se demostró que los alcoholes se incorporan a la membrana lipídica mediante una reacción enzimática de transfosfatidilación. [76] El metabolito del etanol se unió a un canal anestésico e lo inhibió. Y si bien este mecanismo puede contradecir un único mecanismo unitario de anestesia, no excluye uno mediado por membrana.

Referencias

  1. ^ abcdefghi Weir, Cameron J. (2006). "Los mecanismos moleculares de la anestesia general: disección del receptor GABAA". Educación continua en anestesia, cuidados críticos y dolor . 6 (2): 49–53. doi : 10.1093/bjaceaccp/mki068 .
  2. ^ Molinero, Ronald D.; Cohen, Neal H.; Eriksson, Lars I.; Fleisher, Lee A.; Wiener-Kronish, Jeanine P.; Joven, William L. (2014). Anestesia de Miller (8ª ed.). Filadelfia: Saunders. ISBN 978-0-7020-5283-5. OCLC  892338436.
  3. ^ Egan, Talmage D. (2019). "¿Son los opioides indispensables para la anestesia general?". Revista británica de anestesia . 122 (6): e127-e135. doi : 10.1016/j.bja.2019.02.018 . PMID  31104756. S2CID  133023216.
  4. ^ ab Urban, BW (2002). "Evaluación actual de objetivos y teorías de la anestesia". Revista británica de anestesia . 89 (1): 167–183. doi : 10.1093/bja/aef165 . PMID  12173228.
  5. ^ abc Franks, Nicholas P. (2006). "Dianas moleculares subyacentes a la anestesia general". Revista británica de farmacología . 147 (T1): S72-S81. doi : 10.1038/sj.bjp.0706441. PMC 1760740 . PMID  16402123. 
  6. ^ ab Weir, CJ; Mitchell, SJ; Lambert, JJ (2017). "Papel de los subtipos de receptores GABAA en los efectos conductuales de los anestésicos generales intravenosos". Revista británica de anestesia . 119 (suplemento_1): i167 – i175. doi : 10.1093/bja/aex369 . PMID  29161398.
  7. ^ ab Drexler, Berthold; Antkowiak, Bernd; Engin, Elif; Rudolph, Uwe (2011). "Identificación y caracterización de dianas anestésicas mediante enfoques de genética molecular de ratón". Revista Canadiense de Anestesia . 58 (2): 178-190. doi :10.1007/s12630-010-9414-1. PMC 3330822 . PMID  21174184. 
  8. ^ Maehle, Andreas-Holger (2009). "Una cuestión vinculante: la evolución del concepto de receptor". Empeño . 33 (4): 135-140. doi :10.1016/j.endeavour.2009.09.001. PMC 2812702 . PMID  19837460. 
  9. ^ Harless, Emil; von Bibra, Ernst (1847). Die Ergebnisse der Versuche über die Wirkung des Schwefeläthers . Erlangen.
  10. ^ ab Meyer, Hans Horst (1899). "Zur Theorie der Alkoholnarkose. Erste Mittheilung. Welche Eigenschaft der Anästhetica bedingt ihre narkotische Wirkung?". Archivo para experimentos de patología y farmacología . 42 (2–4): 109–118. doi :10.1007/BF01834479. S2CID  7040253.
  11. ^ ab Meyer, Hans Horst (1901). "Zur Theorie der Alkoholnarkose. Dritte Mittheilung. Der Einfluss wechselnder Temperatur auf Wirkungsstärke und Theilungscoficient der Narcotica". Archivo para experimentos de patología y farmacología . 46 (5–6): 338–346. doi :10.1007/BF01978064. S2CID  30441885.
  12. ^ Overton, Charles Ernest (1901). Studien über die Narkose: zugleich ein Beitrag zur allgemeinen Pharmakologie . Jena: Gustav Fischer. OCLC  876369243.
  13. ^ ab Meyer, Kurt H. (1937). "Aportaciones a la teoría de la narcosis". Transacciones de la Sociedad Faraday . 33 : 1062-1068. doi :10.1039/tf9373301062.
  14. ^ ab Franks, Nicholas P .; Lieb, William R. (1978). "¿Dónde actúan los anestésicos generales?". Naturaleza . 274 (5669): 339–342. Código Bib :1978Natur.274..339F. doi :10.1038/274339a0. PMID  672957. S2CID  4200246.
  15. ^ Janoff AS, Pringle MJ, Miller KW (1981). "Correlación de la potencia del anestésico general con la solubilidad en membranas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 649 (1): 125-128. doi :10.1016/0005-2736(81)90017-1. PMID  7306543.
  16. ^ Taheri S, Halsey MJ, Liu J, Eger EI, Koblin DD, Laster MJ (1991). "¿Qué disolvente representa mejor el sitio de acción de los anestésicos inhalados en humanos, ratas y perros?". Anestesia y Analgesia . 72 (5): 627–634. doi : 10.1213/00000539-199105000-00010 . PMID  2018220. S2CID  39187918.
  17. ^ Vaes WH, Ramos EU, Hamwijk C, van Holsteijn I, Blaauboer BJ, Seinen W, Verhaar HJ, Hermens JL (1997). "La microextracción en fase sólida como herramienta para determinar los coeficientes de partición membrana/agua y las concentraciones biodisponibles en sistemas in vitro". Investigación Química en Toxicología . 10 (10): 1067-1072. doi :10.1021/tx970109t. PMID  9348427.
  18. ^ Meijer LA, Leermakers FA, Lyklema J (1999). "Modelado de campo autoconsistente de moléculas complejas con detalle de átomos unidos en sistemas no homogéneos. Moléculas extrañas cíclicas y ramificadas en membranas de dimiristoilfosfatidilcolina". Revista de Física Química . 110 (13): 6560–6579. Código Bib : 1999JChPh.110.6560M. doi : 10.1063/1.478562.
  19. ^ Pavel, Mahmud Arif; Petersen, E. Nicolás; Wang, Hao; Lerner, Richard A.; Hansen, Scott B. (16 de junio de 2020). "Estudios sobre el mecanismo de la anestesia general". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 117 (24): 13757–13766. Código Bib : 2020PNAS..11713757P. doi : 10.1073/pnas.2004259117 . PMC 7306821 . PMID  32467161. 
  20. ^ Curry, S; Lieb, WR; Franks, NP (15 de mayo de 1990). "Efectos de los anestésicos generales sobre la enzima luciferasa bacteriana de Vibrio harveyi: un sitio diana anestésico con sensibilidad diferencial". Bioquímica . 29 (19): 4641–52. doi :10.1021/bi00471a020. PMID  2372547.
  21. ^ ab Miller KW, Paton WD, Smith RA, Smith EB (1973). "La inversión de presión de la anestesia general y la hipótesis del volumen crítico". Farmacología molecular . 9 (2): 131-143. PMID  4711696.
  22. ^ Mullins LI (1954). "Algunos mecanismos físicos en la narcosis". Reseñas químicas . 54 (2): 289–323. doi :10.1021/cr60168a003.
  23. ^ Trudell, JR; Payán, DG; Chin, JH; Cohen, EN (1975). "El efecto antagónico de un anestésico por inhalación y alta presión sobre el diagrama de fases de bicapas mixtas de dipalmitoil-dimiristoilfosfatidilcolina". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 72 (1): 210–213. Código Bib : 1975PNAS...72..210T. doi : 10.1073/pnas.72.1.210 . PMC 432272 . PMID  164016. 
  24. ^ Kendig, JJ; Grossman, Y.; MacIver, M. Bruce (1988). "Inversión de presión de la anestesia: un mecanismo sináptico". Revista británica de anestesia . 60 (7): 806–816. doi : 10.1093/bja/60.7.806 . PMID  2840107.
  25. ^ Miller KW (1985). "La naturaleza del lugar de la anestesia general". Revista Internacional de Neurobiología . 27 (1): 1–61. doi :10.1016/S0074-7742(08)60555-3. ISBN 9780123668271. PMID  3910602.
  26. ^ Seeman, P. (1974). "La teoría de la anestesia de expansión de la membrana: evidencia directa utilizando etanol y un densímetro de alta precisión". Experiencia . 30 (7): 759–760. doi :10.1007/BF01924170. PMID  4847658. S2CID  25056954.
  27. ^ Jainista, Mahendra K.; Yen-Min Wu, Nora; Wray, Lewis V. (1975). "Cambio de fase inducido por fármacos en la bicapa como posible modo de acción de los fármacos que expanden la membrana". Naturaleza . 255 (5508): 494–496. Código Bib :1975Natur.255..494J. doi :10.1038/255494a0. PMID  1138201. S2CID  2033461.
  28. ^ ab Trudell JR (1977). "Una teoría unitaria de la anestesia basada en separaciones de fases laterales en las membranas nerviosas". Anestesiología . 46 (1): 5–10. doi : 10.1097/00000542-197701000-00003 . PMID  12686. S2CID  24107213.
  29. ^ abc Pavel, MA; Petersen, EN; Wang, H; Lerner, RA; Hansen, SB (16 de junio de 2020). "Estudios sobre el mecanismo de la anestesia general". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 117 (24): 13757–13766. Código Bib : 2020PNAS..11713757P. doi : 10.1073/pnas.2004259117 . PMC 7306821 . PMID  32467161. 
  30. ^ Petersen, EN; Pavel, MA; Wang, H; Hansen, SB (1 de enero de 2020). "Alteración de la localización mediada por palmitato; una vía compartida de fuerza y ​​activación anestésica de los canales TREK-1". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1862 (1): 183091. doi :10.1016/j.bbamem.2019.183091. PMC 6907892 . PMID  31672538. 
  31. ^ ab Eckenhoff RG, Tanner JW, Johansson JS (1999). "No se requiere impedimento estérico para el límite de n-alcanol en proteínas solubles". Farmacología molecular . 56 (2): 414–418. doi : 10,1124/mol.56.2.414. PMID  10419562.
  32. ^ a b C Cantor RS (1997). "El perfil de presión lateral en membranas: un mecanismo físico de anestesia general". Bioquímica . 36 (9): 2339–2344. doi :10.1021/bi9627323. PMID  9054538.
  33. ^ Lerner, Richard A. (1997). "Una hipótesis sobre el análogo endógeno de la anestesia general". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 94 (25): 13375–13377. Código bibliográfico : 1997PNAS...9413375L. doi : 10.1073/pnas.94.25.13375 . PMC 33784 . PMID  9391028. 
  34. ^ Pavel, Mahmud Arif; Petersen, E. Nicolás; Wang, Hao; Lerner, Richard A.; Hansen, Scott B. (2020). "Estudios sobre el mecanismo de la anestesia general". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 117 (24): 13757–13766. Código Bib : 2020PNAS..11713757P. doi : 10.1073/pnas.2004259117 . PMC 7306821 . PMID  32467161. 
  35. ^ Francos, Nicholas P .; Lieb, William R. (1984). "¿Los anestésicos generales actúan mediante unión competitiva a receptores específicos?". Naturaleza . 310 (16): 599–601. Código Bib :1984Natur.310..599F. doi :10.1038/310599a0. PMID  6462249. S2CID  4350646.
  36. ^ Franks NP, Jenkins A, Conti E, Lieb WR, Brick P (1998). "Base estructural para la inhibición de la luciferasa de luciérnaga mediante un anestésico general". Revista Biofísica . 75 (5): 2205–2211. Código Bib : 1998BpJ....75.2205F. doi :10.1016/S0006-3495(98)77664-7. PMC 1299894 . PMID  9788915. 
  37. ^ LaBella FS, Stein D, Reina G (1998). "Ocupación de la bolsa del sustrato del citocromo P450 por diversos compuestos en concentraciones de anestesia general". Revista europea de farmacología . 358 (2): 177–185. doi :10.1016/S0014-2999(98)00596-2. PMID  9808268.
  38. ^ Francos, Nicholas P .; Lieb, William R. (1985). "El mapeo de los sitios diana de la anestesia general proporciona una base molecular para los efectos de corte". Naturaleza . 316 (6026): 349–351. Código Bib :1985Natur.316..349F. doi :10.1038/316349a0. PMID  4022125. S2CID  4239192.
  39. ^ Molinero, Keith W. (1985). "La naturaleza del lugar de la anestesia general". Revista Internacional de Neurobiología . 27 : 1–61. doi :10.1016/S0074-7742(08)60555-3. ISBN 9780123668271. PMID  3910602.
  40. ^ Slater SJ, Cox KJ, Lombardi JV, Ho C, Kelly MB, Rubin E, Stubbs CD (1993). "Inhibición de la proteína quinasa C por alcoholes y anestésicos". Naturaleza . 364 (6432): 82–84. Código Bib :1993Natur.364...82S. doi :10.1038/364082a0. PMID  8316305. S2CID  4343565.
  41. ^ Hemmings Jr, HC; Adamo, AI (1994). "Efectos del halotano y el propofol sobre la activación de la proteína quinasa C cerebral purificada". Anestesiología . 81 (1): 147-155. doi :10.1097/00000542-199409001-00886. PMID  8042784.
  42. ^ Francos, Nicholas P .; Lieb, William R. (1994). "Mecanismos moleculares y celulares de la anestesia general". Naturaleza . 367 (6464): 607–614. Código Bib :1994Natur.367..607F. doi :10.1038/367607a0. PMID  7509043. S2CID  4357493.
  43. ^ Johansson JS, Gibney BR, Rabanal F, Reddy KS, Dutton PL (1998). "Una cavidad diseñada en el núcleo hidrofóbico de un haz de cuatro hélices α mejora la afinidad de unión de los anestésicos volátiles". Bioquímica . 37 (5): 1421-1429. doi :10.1021/bi9721290. PMID  9477971.
  44. ^ Cui T, Bondarenko V, Ma D, Canlas C, Brandon NR, Johansson JS, Xu Y, Tang P (2008). "Paquete de cuatro hélices α con bolsillos de unión anestésica diseñados. Parte II: efectos del halotano en la estructura y la dinámica". Revista Biofísica . 94 (11): 4464–4472. Código Bib : 2008BpJ....94.4464C. doi :10.1529/biophysj.107.117853. PMC 2480694 . PMID  18310239. 
  45. ^ Ma D, Brandon NR, Cui T, Bondarenko V, Canlas C, Johansson JS, Tang P, Xu Y (2008). "Paquete de cuatro hélices α con bolsillos de unión anestésica diseñados. Parte I: análisis estructurales y dinámicos". Revista Biofísica . 94 (11): 4454–4463. Código Bib : 2008BpJ....94.4454M. doi :10.1529/biophysj.107.117838. PMC 2480675 . PMID  18310240. 
  46. ^ Liu R, Loll PJ, Eckenhoff RG (2005). "Base estructural para la unión de anestésicos volátiles de alta afinidad en una proteína natural de haz de 4 hélices". Revista FASEB . 19 (6): 567–576. doi : 10.1096/fj.04-3171com . PMID  15791007. S2CID  27832370.
  47. ^ Tang P, Xu Y (2002). "Simulaciones de dinámica molecular a gran escala de los efectos de la anestesia general sobre el canal iónico en la membrana completamente hidratada: la implicación de los mecanismos moleculares de la anestesia general". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 99 (25): 16035–16040. Código Bib : 2002PNAS...9916035T. doi : 10.1073/pnas.252522299 . PMC 138560 . PMID  12438684. 
  48. ^ Canlas CG, Cui T, Li L, Xu Y, Tang P (2008). "Modulación anestésica de la dinámica de las proteínas: conocimientos de un estudio de RMN". Revista de Química Física B. 112 (45): 14312–14318. doi :10.1021/jp805952w. PMC 2669902 . PMID  18821786. 
  49. ^ Mihic SJ, Ye Q, Wick MJ, Koltchine VV, Krasowski MD, Finn SE, Mascia MP, Valenzuela CF, Hanson KK, Greenblatt EP, Harris RA, Harrison NL (1997). "Sitios de acción del alcohol y anestésico volátil sobre los receptores GABA A y glicina". Naturaleza . 389 (6649): 385–389. Código Bib :1997Natur.389..385M. doi :10.1038/38738. PMID  9311780. S2CID  4393717.
  50. ^ Kim, Jeong Joo; Gharpure, Anant; Teng, Jinfeng; Zhuang, Yuxuan; Howard, Rebecca J.; Zhu, Shaotong; Noviello, Colleen M.; Walsh, Richard M.; Lindahl, Erik; Hibbs, Ryan E. (2020). "Subtipo α1-β2-γ2 del receptor GABA A humano en complejo con GABA más propofol". RCSB AP . doi :10.2210/pdb6X3T/pdb. S2CID  225185057.
  51. ^ Kim, Jeong Joo; Gharpure, Anant; Teng, Jinfeng; Zhuang, Yuxuan; Howard, Rebecca J.; Zhu, Shaotong; Noviello, Colleen M.; Walsh, Richard M.; Lindahl, Erik; Hibbs, Ryan E. (2020). "Mecanismos estructurales compartidos de anestésicos generales y benzodiacepinas". Naturaleza . 585 (7824): 303–308. doi :10.1038/s41586-020-2654-5. PMC 7486282 . PMID  32879488. 
  52. ^ Sallard, Erwan; Letourneur, Diane; Legendre, Pascal (2021). "Electrofisiología de los receptores ionotrópicos GABA". Ciencias de la vida celulares y moleculares . 78 (13): 5341–5370. doi :10.1007/s00018-021-03846-2. PMC 8257536 . PMID  34061215. 
  53. ^ Sí, Grace MS; Chen, Zi-Wei; Borde, Christopher J.; Smith, Edward H.; Dickinson, Robert; Hohenester, Erhard; Townsend, R. Reid; Fuchs, Karoline; Sieghart, Werner; Evers, Alex S.; Francos, Nicholas P. (2013). "Un sitio de unión de propofol en receptores GABAA de mamíferos identificado mediante fotomarcaje". Biología Química de la Naturaleza . 9 (11): 715–720. doi :10.1038/nchembio.1340. PMC 3951778 . PMID  24056400. 
  54. ^ Bieda, Mark C.; MacIver, M. Bruce (2004). "Papel importante de las conductancias tónicas del GABA A en la supresión anestésica de la excitabilidad neuronal intrínseca". Revista de Neurofisiología . 92 (3): 1658-1667. doi :10.1152/jn.00223.2004. PMID  15140905.
  55. ^ Chiara DC, Dostalova Z, Jayakar SS, Zhou X, Miller KW, Cohen JB (2012). "Mapeo de los sitios de unión del anestésico general en receptores de tipo A del ácido α1β3 γ-aminobutírico humano con [³H]TDBzl-etomidato, un análogo fotorreactivo del etomidato". Bioquímica . 51 (4): 836–47. doi :10.1021/bi201772m. PMC 3274767 . PMID  22243422. 
  56. ^ Dai, Shuiping; Perouansky, Misha; Pearce, Robert A. (2009). "Las concentraciones amnésicas de etomidato modulan GABAA, inhibición sináptica lenta en el hipocampo". Anestesiología . 111 (4): 766–773. doi :10.1097/ALN.0b013e3181b4392d. PMC 2797577 . PMID  19741493. 
  57. ^ Hentschke, Harald; Schwarz, Cornelio; Antkowiak, Bernd (2005). "La neocorteza es el objetivo principal de las concentraciones sedantes de anestésicos volátiles: fuerte depresión de las tasas de activación y aumento de la inhibición mediada por el receptor GABA A ". Revista europea de neurociencia . 21 (1): 93-102. doi :10.1111/j.1460-9568.2004.03843.x. PMID  15654846. S2CID  12707025.
  58. ^ Patel, Amanda J.; Honoré, Eric; Lesage, Florián; Fink, Michel; Romey, Georges; Lazdunski, Michel (1999). "Los anestésicos inhalatorios activan canales de K + de fondo con dos dominios de poros". Neurociencia de la Naturaleza . 2 (5): 422–426. doi :10.1038/8084. PMID  10321245. S2CID  23092576.
  59. ^ Steinberg, EA; Wafford, KA; Brickley, SG; Francos, Nicolás P .; Wisden, W. (2015). "El papel de los canales K2P en la anestesia y el sueño". Archivo Pflügers: Revista europea de fisiología . 467 (5): 907–916. doi :10.1007/s00424-014-1654-4. PMC 4428837 . PMID  25482669. 
  60. ^ Denomme, Nicolás; Casco, Jacob M.; Mashour, George A. (2019). "Papel de los canales de sodio dependientes de voltaje en el mecanismo de la inconsciencia inducida por éter". Revisiones farmacológicas . 71 (4): 450–466. doi : 10.1124/pr.118.016592 . PMID  31471460. S2CID  201757964.
  61. ^ Nau C, Strichartz GR (2002). "Quiralidad de los fármacos en anestesia". Anestesiología . 97 (2): 497–502. doi : 10.1097/00000542-200208000-00029 . PMID  12151942. S2CID  2388540.
  62. ^ Francos, Nicholas P .; Lieb, William R. (1991). "Efectos estereoespecíficos de los isómeros ópticos del anestésico general por inhalación en los canales iónicos nerviosos". Ciencia . 254 (5030): 427–430. Código bibliográfico : 1991 Ciencia... 254..427F. doi : 10.1126/ciencia.1925602. PMID  1925602.
  63. ^ Cebecauer, M; Amaro, M; Jurkiewicz, P; Sarmento, MJ; Šachl, R; Cwiklik, L; Hof, M (12 de diciembre de 2018). "Nanodominios de lípidos de membrana". Reseñas químicas . 118 (23): 11259–11297. doi : 10.1021/acs.chemrev.8b00322. PMID  30362705. S2CID  53096675.
  64. ^ Sezgin, E; Levental, yo; Alcalde, S; Eggeling, C (junio de 2017). "El misterio de la organización de las membranas: composición, regulación y funciones de las balsas lipídicas". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 18 (6): 361–374. doi :10.1038/nrm.2017.16. PMC 5500228 . PMID  28356571. 
  65. ^ Kandel L, Chortkoff BS, Sonner J, Laster MJ, Eger EI (1996). "Los no anestésicos pueden suprimir el aprendizaje". Anestesia y Analgesia . 82 (2): 321–326. doi : 10.1097/00000539-199602000-00019 . PMID  8561335. S2CID  32518667.
  66. ^ Koblin DD, Chortkoff BS, Laster MJ, Eger EI II, Halsey MJ, Ionescu P (1994). "Compuestos polihalogenados y perfluorados que desobedecen la hipótesis de Meyer-Overton". Anestesia y Analgesia . 79 (6): 1043–1048. doi : 10.1213/00000539-199412000-00004 . PMID  7978424.
  67. ^ Fang Z, Sonner J, Laster MJ, Ionescu P, Kandel L, Koblin DD, Eger EI II, Halsey MJ (1996). "Propiedades anestésicas y convulsivas de compuestos aromáticos y cicloalcanos: implicaciones para los mecanismos de la narcosis". Anestesia y Analgesia . 83 (5): 1097-1104. doi : 10.1097/00000539-199611000-00035 . PMID  8895293. S2CID  25929855.
  68. ^ Taheri S, Laster MJ, Liu J, Eger EI II, Halsey MJ, Koblin DD (1993). "La anestesia con n-alcanos no es consistente con la hipótesis de Meyer-Overton: determinaciones de solubilidades de alcanos en solución salina y varios lípidos". Anestesia y Analgesia . 77 (1): 7–11. doi : 10.1213/00000539-199307000-00003 . PMID  8317750.
  69. ^ Eger EI, Koblin DD, Harris RA, Kendig JJ, Pohorille A, Halsey MJ, Trudell JR (1997). "Hipótesis: los anestésicos inhalados producen inmovilidad y amnesia mediante diferentes mecanismos en diferentes sitios". Anestesia y Analgesia . 84 (4): 915–918. doi : 10.1097/00000539-199704000-00039 . PMID  9085981. S2CID  890662.
  70. ^ Francos, Nicholas P .; Lieb, William R. (1982). "Mecanismos moleculares de la anestesia general". Naturaleza . 300 (5892): 487–493. Código Bib :1982Natur.300..487F. doi :10.1038/300487a0. PMID  6755267. S2CID  4277388.
  71. ^ Gris, mi; Karslake, J; Machta, BB; Veatch, SL (17 de diciembre de 2013). "Los anestésicos generales líquidos reducen las temperaturas críticas en las vesículas de la membrana plasmática". Revista biofísica . 105 (12): 2751–9. doi :10.1016/j.bpj.2013.11.005. PMID  24359747.
  72. ^ Pringle MJ, Brown KB, Miller KW (1981). "¿Pueden las teorías de los lípidos de la anestesia explicar el límite en la potencia anestésica en series homólogas de alcoholes?". Farmacología molecular . 19 (1): 49–55. PMID  7207463.
  73. ^ Liu J, Laster MJ, Taheri S, Eger EI, Koblin DD, Halsey MJ (1993). "¿Existe un límite en la potencia anestésica para los alcanos normales?". Anestesia y Analgesia . 77 (1): 12-18. doi : 10.1213/00000539-199307000-00004 . PMID  8317717. S2CID  24811390.
  74. ^ ab Mohr JT, Gribble GW, Lin SS, Eckenhoff RG, Cantor RS (2005). "Potencia anestésica de dos nuevos alcanoles polihídricos sintéticos más larga que el límite de n-alcanol: ¿evidencia de un mecanismo de anestesia mediado por bicapa?". Revista de Química Medicinal . 48 (12): 4172–76. doi :10.1021/jm049459k. PMID  15943489.
  75. ^ Cantor RS (2001). "Romper la regla de Meyer-Overton: efectos previstos de rigidez variable y actividad interfacial sobre la potencia intrínseca de los anestésicos". Revista Biofísica . 80 (5): 2284–2297. Código Bib : 2001BpJ....80.2284C. doi :10.1016/S0006-3495(01)76200-5. PMC 1301419 . PMID  11325730. 
  76. ^ Chung, HW; Petersen, EN; Cabaños, C; Murphy, KR; Pavel, MA; Hansen, AS; Sí, WW; Hansen, SB (18 de enero de 2019). "Un objetivo molecular para un límite de longitud de cadena de alcohol". Revista de biología molecular . 431 (2): 196–209. doi :10.1016/j.jmb.2018.11.028. PMC 6360937 . PMID  30529033.