La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas (BPDCN) es una neoplasia hematológica maligna poco frecuente . Inicialmente se la consideró una forma de linfoma cutáneo derivado de linfocitos y se la denominó tumor hematodérmico CD4+CD56+, linfoma blástico de células NK [1] y leucemia agranular de células NK CD4+ [2] . Sin embargo, más tarde se determinó que la enfermedad era una neoplasia maligna de células dendríticas plasmocitoides en lugar de linfocitos y, por lo tanto, se la denominó neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas. En 2016, la Organización Mundial de la Salud designó a la BPDCN como una categoría separada dentro de la clase de neoplasias mieloides [3] . Se estima que la BPDCN constituye el 0,44 % de todas las neoplasias hematológicas malignas [4] .
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas es una neoplasia maligna agresiva con características de linfoma cutáneo (p. ej., infiltraciones de células dendríticas plasmocitoides malignas en la piel para formar lesiones únicas o múltiples) y/o leucemia (es decir, células dendríticas plasmocitoides malignas en sangre y médula ósea). [2] Si bien comúnmente se presenta con estas características clínicas, la BPDCN, particularmente en sus etapas más avanzadas, también puede involucrar infiltraciones de células dendríticas plasmocitoides malignas y, por lo tanto, lesiones en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos , el sistema nervioso central u otros tejidos. La neoplasia se presenta en personas de todas las edades, pero predomina en los ancianos; en los niños, afecta a hombres y mujeres por igual, pero en los adultos es mucho más común (~75% de los casos) en los hombres. [5]
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas suele responder a los regímenes de quimioterapia utilizados para tratar las neoplasias hematológicas. Sin embargo, con demasiada frecuencia la enfermedad recurre rápidamente y lo hace en una forma más resistente a los fármacos . [5] Además, la enfermedad puede presentarse en asociación con el síndrome mielodisplásico o transformarse en leucemia mieloide aguda . [4] En consecuencia, la BPDCN tiene una tasa de supervivencia a los 5 años muy baja. [5] Por lo tanto, los estudios de investigación traslacional actuales sobre el tratamiento de la BPDCN se han centrado en regímenes no quimioterapéuticos que se dirigen a las vías moleculares que pueden promover la enfermedad. [6]
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas se presenta en niños, [5] incluidos neonatos , [7] pero es más común en adultos, particularmente aquellos entre las edades de 60 a 80. [5] La BPDCN generalmente (es decir, 61% [5] a 90% [8] de los casos) se presenta con lesiones cutáneas, es decir, nódulos, tumores, pápulas rojas o púrpuras , parches similares a hematomas y/o úlceras que ocurren con mayor frecuencia en la cabeza, la cara y la parte superior del torso. [2] Las lesiones se deben a infiltraciones difusas de la piel por pDC maligno. En un estudio grande, esta presentación fue acompañada por ganglios linfáticos inflamados , generalmente en el cuello, debido a infiltraciones de pDC maligno (~50% de los casos); hígado agrandado (~16% de los casos) y/o bazo (26% de los casos), también debido a infiltraciones de pDC maligno; [5] niveles elevados de pDC maligno en sangre (es decir, >2% de células nucleadas) (~40% de los casos), médula ósea (~65% de los casos) y líquido cefalorraquídeo (47% de los casos infantiles, pero detectado con menor frecuencia en casos de adultos). [5] Los casos más avanzados o graves pueden presentarse con agrandamientos extremos de órganos y/o ganglios linfáticos, lesiones cutáneas en prácticamente cualquier sitio y evidencia clínica de infiltraciones de pDC maligno en los senos, ojos, riñones, pulmones, tracto gastrointestinal, hueso, senos nasales, oídos o testículos. [5] Alrededor del 10% de los individuos con BPDCN presentan una enfermedad similar a la leucemia , [4] es decir, presentan pDC maligno circulante, anemia , trombocitopenia y/o leucopenia debido a infiltraciones extensas de pDC maligno en la médula ósea. [4] Una fase leucémica de la enfermedad es una característica común de la etapa final y la BPDCN recidivante posterior a la terapia. [2]
Hay tres tipos de células dendríticas , células dendríticas plasmocíticas (pDC) y dos tipos de células dendríticas convencionales (cDC), cDC1 mieloide y cDC2 mieloide. [9] Las pDC circulan en la sangre, representan <0,4% de todas las células sanguíneas nucleadas, y están presentes en varios tejidos hematológicos como los ganglios linfáticos y el bazo. [2] Su función principal es detectar y luego iniciar respuestas inmunes a patógenos intracelulares , particularmente virus como el virus del herpes simple que causa el herpes labial , el VIH y los virus de la hepatitis , pero también bacterias como Mycobacterium tuberculosis que causa la tuberculosis , hongos como Aspergillus fumigatus que causa la aspergilosis y parásitos como Plasmodium falciparum que causa la malaria . Tras la detección de estos patógenos intracelulares, las pCD inician respuestas inmunitarias produciendo cantidades masivas de interferones de tipo I [10] y tipo III [9] , así como diferenciándose (es decir, madurando) en células dendríticas convencionales que promueven aún más las respuestas inmunitarias, por ejemplo, funcionando como células presentadoras de antígenos . [10] Las pDC malignas en BPDCN tienen la apariencia de células dendríticas plasmocitoides inmaduras . Se distinguen de otros tipos de células dendríticas, mieloides , linfoides y NK al exhibir al menos varias de las siguientes propiedades: 1) morfología plasmocitoide ; 2) producción de grandes cantidades de interferones de tipo I cuando se estimulan adecuadamente; 3) capacidad de diferenciarse en células dendríticas convencionales cuando se estimulan adecuadamente; 4) la expresión de proteínas marcadoras clave como la granzima B , [10] TCF4 , [11] el receptor de interleucina-3 (es decir, CD123), CLEC4C y neuropilina , [9] y 5) la falta de expresión de ciertas proteínas marcadoras que se expresan comúnmente en linajes de células mieloides , linfoides y NK . [11]
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas surge típicamente después de la adquisición en serie de múltiples anomalías genéticas en pDC o sus células precursoras. Las mutaciones inactivantes (es decir, mutaciones que hacen que el gen no produzca un producto o produzca un producto menos activo) en el gen TET2 son la anomalía genética más común en la enfermedad, [11] ocurriendo en el 32-67% de todos los casos de BPDCN y a menudo acompañadas de mutaciones en el gen NPM1 o SRSF2 . Numerosas otras anomalías genéticas están asociadas con la enfermedad: 1) mutaciones en NRAS, ASXL1 y TP53 ; 2) deleciones del locus CDKN2A-ARF-CDKN2B en el brazo corto del cromosoma 9, el locus CDKN1B en el brazo corto del cromosoma 12, el locus RB1 en el brazo largo del cromosoma 13 o el locus NRC1 en el brazo largo del cromosoma 5; 3) fusiones de KMT2A en el brazo largo del cromosoma 11 con MLLT1 en el brazo corto del cromosoma 10, SUPT3H en el brazo corto del cromosoma con MYC en el brazo largo del cromosoma 8, o KMT2A en el brazo largo del cromosoma 11 con MLLT1 en el brazo largo del cromosoma 19; [12] y 4) duplicación o pérdida de cromosomas enteros, particularmente los cromosomas 9, 13 o 15. [4] Los estudios de laboratorio indican que los pDC malignos tienen una vía NF-κB patológicamente hiperactiva que promueve su supervivencia y la producción de varias citocinas ) que estimulan su propia proliferación. [8] Presumiblemente, estas anomalías genéticas conducen a la activación de la vía NF-κB y/u otras vías de activación celular que promueven la supervivencia, proliferación y/u otros rasgos fenotípicos malignos en pDC y, por lo tanto, causan BPDCN. [12]
La BPDCN se sugiere mediante una biopsia de lesiones cutáneas que revela la infiltración de células blásticas de tamaño mediano (es decir, inmaduras) en la dermis mientras se respeta la epidermis. [4] Estas células presentan núcleos irregulares, cromatina fina y al menos un nucléolo pequeño . [8] Estas células blásticas también se pueden observar en la circulación, la médula ósea u otros tejidos y sugieren BPDCN. Sin embargo, el diagnóstico de esta enfermedad requiere la determinación de que estas células son células blásticas pDC en lugar de LMA, linfoma linfoblástico de células T (TCLL) o células blásticas de leucemia de células NK agresivas (NKL). Varios estudios han ofrecido criterios similares pero no idénticos para realizar esta determinación. Todos los estudios coinciden en que las pDC deben tener una morfología plasmocitoide típica y expresar un perfil particular de proteínas marcadoras detectadas por inmunoensayo y/o citometría de flujo . Sin embargo, los estudios no están de acuerdo sobre qué proteínas marcadoras perfilar. Un estudio analizó 1) CD4 , CD56 , CD123 (es decir, receptor de interleucina-3 y TLC1, que se expresan en el 80-100 % de pDC pero son poco comunes en blastos de LMA, TCLL o NKL); 2) CD2AP y CLEC4C que son exclusivos de pDC; y 3) mieloperoxidasa , lisozima , CD34 , CD14 , CD11c y CD163 que son exclusivos de blastos de LMA, TCLL o NKL. [4] Otros dos estudios recomendaron analizar conjuntos algo diferentes de proteínas marcadoras. [2] [12]
No se han realizado estudios controlados para definir el tratamiento óptimo para la BPDCN. [8] Los estudios en un pequeño número de individuos con la enfermedad han encontrado que los regímenes de quimioterapia estándar utilizados para los tratamientos de inducción iniciales de la LMA , la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma de alto grado dan tasas de remisión completa del 77 %, 93 % y 80 %, respectivamente, en la PBDN infantil y del 47 %, 77 % y 53 %, respectivamente, en la PBDN adulta. Sin embargo, estas remisiones fueron de corta duración: los tiempos medios posteriores al tratamiento hasta la recaída o la muerte fueron de 12 meses para los niños y de 6,8 meses para los adultos. [5] Dadas estas bajas tasas de remisión y supervivencia, se han añadido otros tratamientos a los regímenes de tratamiento iniciales. Los estudios han demostrado que la adición de fármacos administrados por vía intratecal (administrados directamente en el canal espinal ) como profilaxis prolonga el período de enfermedad libre del SNC y aumenta la supervivencia general. El trasplante de células madre hematopoyéticas después de la remisión inicial inducida por quimioterapia también prolonga estas remisiones y, se sugiere, ofrece potencial para curar la enfermedad. (Un efecto de injerto contra leucemia puede haber contribuido a los beneficios observados después del trasplante). [4] Los estudios aún no han determinado si las células madre alogénicas (es decir, tomadas de otros) o autólogas (es decir, tomadas de uno mismo) logran mejores resultados, aunque un estudio retrospectivo en Japón encontró que las células madre autólogas dieron tasas de supervivencia general y libre de progresión significativamente mejores. [8] Se planea un estudio de investigación clínica de fase I para probar la seguridad y eficacia de un régimen de quimioterapia combinada que consiste en metotrexato , L-asparaginasa , idarubicina y dexametasona seguido de trasplante de médula ósea alogénico o autólogo en 26 participantes recién diagnosticados con BPDCN, pero aún no está en su fase de reclutamiento. [13]
Aunque pocos estudios han informado sobre el tratamiento de la BPDCN que ha recurrido después de la terapia inicial, las infusiones de linfocitos de donantes junto con tratamientos de quimioterapia alternativos han inducido segundas remisiones completas o parciales en algunos pacientes. [4]
Tagraxofusp-erzs (nombre comercial Elzonris; anteriormente SL-401 y DT388-IL3) fue aprobado en los Estados Unidos en diciembre de 2018 para el tratamiento de BPDCN. [14] Tagraxofusp-erzs es una proteína de fusión que consiste en interleucina 3 (es decir, IL-3) fusionada a la toxina de la difteria . La proteína de fusión mata fácilmente a las pDC cultivadas al unirse a sus receptores de IL-3 para así ingresar a las células y luego bloquear la síntesis de proteínas de estas células (debido a la inhibición mediada por la toxina de la difteria del factor de elongación eucariota 2 ). [15]
Debido a las altas tasas de recurrencia después de la terapia inicial y los cortos tiempos de supervivencia general de las personas con BPDCN, el pronóstico de la enfermedad es malo. Sin embargo, estudios adicionales de regímenes de tratamiento que incluyen quimioterapia intratecal y trasplante de células madre hematológicas en regímenes de tratamiento inicial (ver sección anterior) y tratamientos farmacológicos no quimioterapéuticos más nuevos (ver sección siguiente) pueden mejorar esta situación. [8]
Las UCART123 son células portadoras de receptores de células T quiméricos , es decir, linfocitos T diseñados para portar un anticuerpo monoclonal que les ordena atacar y matar a las células BPDCN. La infusión intravenosa de estas células en pacientes con BPDCN se encuentra en ensayos clínicos de fase 1 [16] pero en septiembre de 2017, la Administración Federal de Medicamentos las suspendió porque un paciente desarrolló un síndrome de liberación de citocinas de grado 5 (es decir, letal) (ver UCART123#CAR-T cancer treatment ). [16] La suspensión se levantó en noviembre de 2017 después de que el ensayo utilizara cantidades reducidas de las células y se aplicaran condiciones adicionales. [17] Un nuevo ensayo clínico de fase 1 ahora está reclutando 76 nuevos pacientes para estudiar la seguridad y eficacia de UCAR123 en el tratamiento de BPDCN. El estudio comenzó en junio de 2017 y está programado que finalice en diciembre de 2021. [18]
BCL-2 es una proteína celular que puede actuar para inhibir la muerte celular debido a la apoptosis . El gen BCL-2 parece ser uno de los genes más regulados al alza (es decir, hiperactivos) en BPDCN. Venetoclax inhibe la acción inhibidora de la apoptosis de BCL-2 y demostró ser activo en el tratamiento de dos pacientes con BPDCN recidivante o refractario. [8] Se está planificando un ensayo clínico de fase I para probar la seguridad y eficacia del fármaco en BPDCN, pero aún no está en su fase de reclutamiento. [19]