Nintedanib , vendido bajo las marcas Ofev y Vargatef , es un medicamento oral que se utiliza para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática y junto con otros medicamentos para algunos tipos de cáncer de pulmón de células no pequeñas . [5]
En marzo de 2020, se aprobó su uso en los Estados Unidos para tratar enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) fibrosantes (cicatrizantes) crónicas con un fenotipo (rasgo) progresivo. [6] Es el primer tratamiento para este grupo de enfermedades pulmonares fibrosantes que empeoran con el tiempo que fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). [6]
Los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal, vómitos y diarrea. [7] Es un inhibidor de la tirosina quinasa de molécula pequeña , dirigido al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular , al receptor del factor de crecimiento de fibroblastos y al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas . [5]
Ofev fue desarrollado por Boehringer Ingelheim . Recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para su uso en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática en 2014 (uno de los dos únicos medicamentos disponibles para tratar la FPI) y numerosos estudios posteriores han demostrado su eficacia para frenar la progresión de la enfermedad pulmonar terminal. [8]
El nintedanib se utiliza para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática . [9] Se ha demostrado que ralentiza la disminución de la capacidad vital forzada , [10] [11] y también mejora la calidad de vida de las personas . [12] El nintedanib no mejora la supervivencia en personas con FPI. [13] Interfiere en procesos como la proliferación de fibroblastos, la diferenciación y el establecimiento de la matriz extracelular. [14] El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) recomienda nintedanib en casos de FPI en los que la CVF es del 50-80% de lo previsto. El NICE recomienda la interrupción del tratamiento si la CVF de una persona disminuye un 10% o más en un período de 12 meses, lo que indica progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento. [15]
También se utiliza en combinación con docetaxel como tratamiento de segunda línea para pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado, metastásico o localmente recurrente con histología de adenocarcinoma . [16] No está claro cómo se compara esta combinación con otros agentes de segunda línea, ya que las comparaciones no se han realizado hasta 2014. [16]
El nintedanib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al nintedanib, al maní o a la soja. [17] El nintedanib no se ha probado en pacientes con deterioro moderado a grave de la función hepática. Dado que el fármaco se metaboliza en el hígado, puede que no sea seguro en estos pacientes. [18] El nintedanib se puede utilizar en la población geriátrica sin ninguna modificación de la dosis. No se ha estudiado en poblaciones pediátricas y, por lo tanto, no se puede administrar a pacientes menores de 18 años. También está contraindicado en el embarazo. [17]
Los efectos secundarios comunes observados con nintedanib incluyen anorexia , náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, perforación gastrointestinal , pérdida de peso, tromboembolia arterial (incluido infarto de miocardio ), sangrado, hipotiroidismo , enzimas hepáticas elevadas y dolor de cabeza . Los efectos secundarios gastrointestinales disminuyen cuando nintedanib se administra junto con alimentos. [15]
Los efectos secundarios observados con nintedanib fueron peores con una dosis más alta. Por este motivo, en ensayos posteriores se ha utilizado una dosis más baja igualmente eficaz desde el punto de vista clínico. [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27]
El nintedanib inhibe competitivamente tanto las tirosina quinasas no receptoras (nRTK) como las tirosina quinasas receptoras (RTK). Los objetivos NRTK del nintedanib incluyen Lck , Lyn y Src . Los objetivos RTK del nintedanib incluyen el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) α y β; el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) 1, 2 y 3; el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) 1, 2 y 3; y FLT3 . Su uso en la FPI se basa en su inhibición del PDGFR, FGFR y VEGFR, que aumentan la proliferación, migración y transformación de fibroblastos. [15]
Solo un pequeño porcentaje del nintedanib administrado por vía oral se absorbe en el intestino, en parte debido a las proteínas de transporte (como la glicoproteína P) que trasladan la sustancia de regreso al lumen. Combinado con un alto efecto de primer paso , esto da como resultado una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 4,7 % con un comprimido de 100 mg. [28] [17] [18] El fármaco alcanza los niveles plasmáticos máximos entre 2 y 4 horas después de la ingesta oral en forma de cápsula de gelatina blanda. [17]
El nintedanib se inactiva principalmente por las esterasas que escinden el éster metílico, lo que da lugar a la forma de ácido carboxílico libre, que luego es glucuronizado por las uridinadifosfato -glucuronosiltransferasas y excretado principalmente a través de la bilis y las heces . No se ha observado ningún metabolismo relevante mediado por el citocromo P450 . [18]
El nintedanib es un sustrato de la glucoproteína P transportadora, que devuelve la sustancia absorbida al lumen intestinal . Se sabe que el inhibidor de la glucoproteína P ketoconazol aumenta los niveles plasmáticos de nintedanib en un factor de 1,8; se espera que otros inhibidores como la eritromicina o la ciclosporina tengan un efecto similar. Por otro lado, el inductor de la glucoproteína P rifampicina reduce los niveles plasmáticos de nintedanib a la mitad; otros inductores como la carbamazepina , la fenitoína o la hierba de San Juan probablemente también reduzcan los niveles plasmáticos. [18]
El fármaco se utiliza en forma de sal con ácido etanosulfónico . Esta sal, el esilato de nintedanib, es un sólido cristalino de color amarillo que se funde a una temperatura de entre 244 °C (471 °F) y 251 °C (484 °F). Tiene poca solubilidad en agua y una solubilidad algo mejor en dimetilsulfóxido a 25 g/L. [29]
El nintedanib fue aprobado para la fibrosis pulmonar idiopática el 15 de octubre de 2014 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), [30] y recibió una opinión positiva de la Agencia Europea de Medicamentos en noviembre de 2014, siendo aprobado en la Unión Europea en enero de 2015. [31] [32] También está aprobado en Canadá, Japón, Suiza y otros países. [33] [ verificación fallida ]
Dos ensayos clínicos aleatorizados replicados evaluaron la eficacia y seguridad de nintedanib para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. [34] El criterio de valoración principal del estudio fue el efecto sobre la función pulmonar, medida por la capacidad vital forzada. En total, 1066 pacientes fueron tratados con 150 mg de nintedanib o placebo y evaluados después de 52 semanas. Al final del período de observación, nintedanib redujo la disminución de la capacidad vital forzada. [34] En el estudio, la diarrea fue el evento adverso más común y fue mayor en el grupo de nintedanib en comparación con el grupo de placebo. [34]
La FDA otorgó a Nintedanib la designación de medicamento huérfano en los EE. UU. para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática en junio de 2011 hasta el 15 de octubre de 2021. [35]
El nintedanib fue aprobado para la terapia combinada del cáncer de pulmón de células no pequeñas en la Unión Europea en 2014, [18] [36] y está aprobado para esta indicación en otras partes del mundo. [33]
La FDA otorgó a nintedanib la designación de medicamento huérfano en los EE. UU. para el tratamiento de la esclerosis sistémica (incluida la enfermedad pulmonar intersticial asociada) en julio de 2016 hasta el 6 de septiembre de 2019. [37]
El medicamento recibió la designación de revisión prioritaria por parte de la FDA antes de ser aprobado en los EE. UU. el 6 de septiembre de 2019, para reducir la tasa de disminución de la función pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (ES-EPI). [38] [39] Es el primer tratamiento aprobado por la FDA para esta rara afección pulmonar. [38] La eficacia de nintedanib para tratar la ES-EPI se estudió en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 576 sujetos de entre 20 y 79 años con la enfermedad. [38] Los sujetos recibieron tratamiento durante 52 semanas, y algunos sujetos fueron tratados hasta 100 semanas. [38] La prueba principal de eficacia midió la capacidad vital forzada, o CVF, que es una medida de la función pulmonar, definida como la cantidad de aire que se puede exhalar con fuerza de los pulmones después de tomar la respiración más profunda posible. [38] Aquellos que tomaron nintedanib tuvieron un menor deterioro de la función pulmonar en comparación con los que tomaron placebo. [38] El perfil de seguridad general observado en el grupo de tratamiento con nintedanib fue coherente con el perfil de seguridad conocido de la terapia. [38] El evento adverso grave informado con mayor frecuencia en sujetos tratados con nintedanib fue neumonía (2,8 % con nintedanib frente a 0,3 % con placebo). [38] Se informaron reacciones adversas que llevaron a reducciones permanentes de la dosis en el 34 % de los sujetos tratados con nintedanib en comparación con el 4 % de los sujetos tratados con placebo. [38] La diarrea fue la reacción adversa más frecuente que llevó a una reducción permanente de la dosis en sujetos tratados con nintedanib. [38]
La seguridad y eficacia de nintedanib para tratar enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes crónicas con un fenotipo progresivo en adultos se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 663 adultos. [6] La edad media de los sujetos fue de 66 años y más sujetos eran hombres (54%) que mujeres. [6] La prueba principal de eficacia fue la capacidad vital forzada, que es una medida de la función pulmonar. [6] Se define como la cantidad de aire que se puede exhalar con fuerza de los pulmones después de tomar la respiración más profunda posible. [6] En el período de 52 semanas, los sujetos recibieron 150 miligramos de nintedanib dos veces al día o un placebo. [6] Después de 52 semanas, las personas que recibieron nintedanib tuvieron un menor deterioro de la función pulmonar en comparación con las que recibieron placebo. [6]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó a nintedanib la designación de revisión prioritaria y la designación de terapia innovadora. [6] La FDA otorgó la aprobación de Ofev a Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. [6]
En febrero de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Nintedanib Accord para el tratamiento de adultos con fibrosis pulmonar idiopática, otras enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes crónicas (EPI) con un fenotipo progresivo y enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (EPI-ES). [40] El solicitante de este medicamento es Accord Healthcare SLU [40] Nintedanib Accord es un genérico de Ofev, que está autorizado en la UE desde enero de 2015. [40]
Boehringer utiliza la marca Ofev para comercializar nintedanib para la fibrosis pulmonar idiopática y Vargatef para comercializar el medicamento para el cáncer de pulmón. [41]
El nintedanib se está probando [ ¿cuándo? ] en varios ensayos clínicos de fase I a III para el cáncer. Los inhibidores de la angiogénesis como el nintedanib pueden ser eficaces en una variedad de tipos de tumores sólidos, incluidos el cáncer de pulmón, ovario, intestino metastásico, hígado y cerebro. [ cita médica necesaria ]
Los ensayos de fase II actuales [ ¿cuándo? ] están investigando el efecto de nintedanib en pacientes con cáncer de vejiga, cáncer de intestino metastásico, cáncer de hígado y el tumor cerebral glioblastoma multiforme . [42]
Un ensayo de fase III completado en 2015 investigó el uso de nintedanib en combinación con carboplatino y paclitaxel como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de ovario . [43]
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .