La neutropenia cíclica ( CyN ) es un trastorno hematológico poco común y una forma de neutropenia congénita que tiende a ocurrir aproximadamente cada tres semanas y dura unos pocos días a la vez debido a los cambios en las tasas de producción de neutrófilos por la médula ósea . Provoca una afección temporal con un recuento absoluto bajo de neutrófilos y, debido a que los neutrófilos constituyen la mayoría de los glóbulos blancos circulantes , coloca al cuerpo en grave riesgo de inflamación e infección . En comparación con la neutropenia congénita grave , responde bien al tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos ( filgrastim ), que aumenta el recuento de neutrófilos, acorta la duración del ciclo y disminuye la gravedad y la frecuencia de las infecciones.
Los síntomas comunes de la neutropenia son fiebre recurrente , malestar general , inflamación de los tejidos que rodean los dientes, úlceras en la boca , inflamación e infección bacteriana del tracto respiratorio, tracto digestivo, piel y dolor abdominal. [1] [2] Se considera que el mayor riesgo de muerte es por desarrollar enterocolitis necrotizante (ECN), peritonitis , bacteriemia o sepsis y choque séptico por Clostridium y Escherichia coli , y neumonía . [1] [3] [4]
La neutropenia cíclica (CyN), al igual que la neutropenia congénita grave (SCN), es un trastorno poco frecuente. Se considera que en la población general, CyN tiene una frecuencia de uno en un millón. [1] Es el resultado de una mutación autosómica dominante en el gen ELANE ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma 19 (19p13.3), el gen que codifica la elastasa de los neutrófilos , que también es la causa más común de la SCN. [1] [5] [6] [7] Se presenta esporádicamente como una variante de mutación de novo o puede estar presente entre miembros de la misma familia. [1] En el caso de CyN, se ha descubierto que las variantes de mutación se agrupan principalmente en el intrón 4 y en los exones 4 y 5, [6] [3] pero también se ubicaron en el intrón 3 y en los exones 2 y 3. [8] [9] [10] [11] [12] Se han encontrado algunas variantes de mutación tanto en Cyn como en SCN, lo que indica que son fenotipos de la misma enfermedad con diferente gravedad. [9]
Se considera que la mutación provoca una disminución en la "producción de neutrófilos o apoptosis excesiva (vida media más corta)" que resulta en una deficiencia de neutrófilos maduros en la sangre. [13] El mecanismo patológico exacto aún se investiga, siendo las principales hipótesis la deslocalización de ELANE o la respuesta de proteína desplegada (UPR) inducida por ELANE mutante , [14] sin embargo según Mehta et al. (2016), la "inducción de UPR por ELANE mutante no es lo suficientemente fuerte como para promover la muerte celular y que ELANE mutante causa SCN a través de un mecanismo alternativo". [15] Según Garg et al. (2020), nuevos "hallazgos desafían el modelo actualmente prevaleciente de que SCN resulta de ELANE mutante , que desencadena estrés del retículo endoplásmico, UPR y apoptosis". [16] La expresión del gen ELANE se ha relacionado con el gen GFI1 , [8] [17] y algunos consideraron que la interacción con otros genes causa la aparición y gravedad de uno u otro trastorno fenotípico. [9] No está claro qué causa el aspecto cíclico en CyN. [17] Según Donadieu et al. (2011), el "aspecto cíclico ... sugiere la existencia de un reloj biológico críptico que regula la granulopoyesis . Este supuesto reloj podría revelarse por mutaciones particulares". [13] Michael Mackey "postula que la producción de neutrófilos está gobernada por factores estimuladores de largo alcance en un largo ciclo de retroalimentación que tiene un retraso temporal incorporado en la maduración de los promielocitos a neutrófilos completamente diferenciados". [18] Tampoco está claro qué causa que los niveles del inhibidor de la proteasa leucocitaria secretora ( SLPI ), que influye en la inducción de la respuesta de proteína desplegada (UPR), no disminuyan y, como tal, la activación de UPR esté ausente en CyN en comparación con SCN, en otras palabras, diferentes mutaciones de ELANE "tienen diferentes efectos en la activación de UPR, y SLPI regula el grado de UPR desencadenada por ELANE". [19]
Un estudio de 2020 publicado en Annals of the New York Academy of Sciences sobre el patomecanismo de CyN reveló que "algunas HSPC escapan al estrés del retículo endoplasmático (RE) inducido por UPR y proliferan en respuesta al factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) hasta un cierto umbral en el que el UPR vuelve a afectar a la mayoría de las HSPC. Existe un equilibrio cíclico entre la apoptosis de las HSPC inducida por el estrés del RE y la proliferación compensatoria de las HSPC estimulada por G-CSF seguida de la diferenciación granulocítica"; en otras palabras, CyN se "caracteriza por actividades cíclicas de UPR y por el ciclo de células que escapan de UPR". Además, la razón más probable de que a partir de la misma variante de mutación se desarrolle SCN y no CyN se deba a un daño más grave causado por el estrés de UPR en SCN. [18]
El diagnóstico se confirma generalmente controlando el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) tres veces por semana durante al menos seis semanas. [1] [3] La confirmación puede ser asistida con el periodograma de Lomb . [20] Durante la afección, que dura de tres a seis días y tiende a ocurrir aproximadamente cada tres semanas (pero puede variar de 14 a 36 días), [2] [3] el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es inferior a 200-500 células/μL (<0,2-0,5x10 9 /L), con aumento del recuento de monocitos y oscilaciones leves de otras células, incluida una anemia leve . [1] [21] Entre ciclos, el recuento de neutrófilos alcanza su punto máximo en valores normales o subnormales. [17]
Se recomienda realizar pruebas genéticas para detectar mutaciones en el gen ELANE y otros genes relacionados con la neutropenia (como HAX1 , G6PC3 , GFI1 , etc.) para diferenciarla de otras causas secundarias y formas de neutropenia. [1] [22] En algunos casos, los intervalos y las oscilaciones pueden ser menores, lo que hace que el análisis del RAN sea insuficiente, [1] y dado que ambos trastornos pueden tener las mismas variantes de mutación en ELANE, es preferible realizar tanto un análisis del RAN como un análisis genético para confirmar en el diagnóstico si se trata de neutropenia congénita grave o cíclica. [21] [20]
Aunque los individuos entre ciclos son generalmente saludables y los síntomas tienden a mejorar en la edad adulta, se aconseja evitar actividades propensas a lesiones, tener cuidado bucal y dental regular, [2] y evitar la vacuna BCG . [1] [13] Se aconseja monitorear los glóbulos blancos varias veces al año. El tratamiento después de los síntomas debe ser inmediato para prevenir infecciones, especialmente durante la fiebre cuando requiere terapia antibiótica de amplio espectro (ver neutropenia febril ). El tratamiento más importante y a menudo salvavidas es la terapia preventiva del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), en forma de filgrastim , que regula la producción de neutrófilos dentro de la médula ósea, pero acorta el ciclo neutropénico a aproximadamente 7-14 días y la duración de la condición grave. [1] [17] Las inyecciones subcutáneas, con una dosis media de 1,5 μg/kg/día, [18] se pueden administrar diariamente, de forma intermitente una vez cada tres días o programarse para tratar solo el período neutropénico. [13] [23] La terapia se considera "segura y efectiva", sin efectos adversos significativos, [24] además de la posibilidad de desarrollo de osteopenia . [21]
El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) es menos eficaz y tiene más efectos adversos. Otra alternativa es el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), pero se practica habitualmente en pacientes con SCN [1] y en un caso entre dos donantes hermanos, uno de los cuales estaba recibiendo tratamiento con TPH para leucemia mieloide aguda (LMA) mientras que el segundo tenía CyN y cuya médula ósea fue transferida, también se transfirió CyN mediante injerto de médula alogénica. Esto demuestra que CyN es un trastorno de células madre [25] . No se recomiendan los exámenes anuales de médula ósea [23] .
Existe un riesgo muy alto de infecciones potencialmente mortales y muerte a una edad temprana. [13] La calidad de vida y la supervivencia mejoran en gran medida con el tratamiento con G-CSF, que se practica desde finales de los años 1980. [21] A diferencia de la neutropenia congénita grave, los individuos con neutropenia cíclica tienen una mejor respuesta al G-CSF y no tienen riesgo de desarrollar síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia mieloide aguda (LMA). [1] [3] Sin embargo, en la observación a largo plazo de más de 300 pacientes con CyN, ha habido un caso de desarrollo de leucemia mielógena crónica (LMC) y uno de LMA, [21] [24] lo que indica que también es una condición preleucémica, pero el riesgo es "muy bajo" (1% [18] ), [26] y el riesgo está "correlacionado con la gravedad de la enfermedad en lugar de con la aparición de una mutación ELANE". [10] Según Donadieu et al. (2011), "el riesgo acumulativo de experimentar al menos una infección grave (potencialmente mortal) a los 20 años es similar en pacientes con neutropenia permanente y cíclica, aunque los primeros tienden a tener manifestaciones más tempranas". [13]
Descrita por primera vez en 1910, [21] [2] se sugirió y confirmó que tenía una herencia autosómica dominante (AD) en los años 1940 y 1960, [27] pero se diferenció de las neutropenias congénitas hasta los años 1990 cuando se analizaron los pedigríes y se identificaron mutaciones genéticas compartidas por pacientes con neutropenia congénita grave . [13]